194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 A kiindulási anyagként alkalmazott 0-sztearoil-L-szeril-D-glutaminsav-dimetilészter-hídrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 4,1 g (2 mmól) terc-butiloxi-karbonil-L-szerin, 4,23 g (2 mmól) D-glutaminsav-dimetilészter-hidroklorid és 1,01 g (2 mmól) N-metil-morfolin 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 5,4 g (2,2 mmól) 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a keletkezett szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 150 ml etil-acetáttal felvesszük és hidegen 50-50 ml 2n citromsav-oldattal ötször, majd 50-50 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, körülbelül 40 ml-re bepároljuk és 150 ml éter/petroléter 2:1 arányú elegyét részletekben hozzáadva kristályosítjuk. 4,95 g (az elméleti hozam 79%-a) terc-butil-oxi-karbonil-L-szeril-D-glutaminsav-dimetilésztert kapunk színtelen tűkristályokként, amelynek olvadáspontja 90-92°C. Rf értéke 0,69 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegyével) Rf értéke 0,60 (n-butanol/ecetsav/víz 85:75: :21 arányú elegyével). 3,63 g (10 mmól) terc-butil-oxi-karbonil-L-szeril-D-glutaminsav-dimetilészter 100 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés közben 30 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban oldott 3,03 g (10 mmól) sztearinsav-kloridot adunk cseppenként, 15 percen belül. 30 órán át állni hagyjuk 4°C-on, a kiváló píridín-hidrokloridot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és szárítjuk (5,9 g). A viaszszerű anyag 5,5 g-ját (8,7 mmól) 100 ml vízmentes etil-acetátban oldjuk és keverés közben, a nedvesség kizárásával, 0°C-on 40 ml hideg 4,5 n etil-acetátos sósavval elegyítjük. 45 percig keverjük, az etil - -acetátos fázist 50-50 ml hideg vízzel négyszer extraháljuk, szárítjuk és az oldószer elpárologtatósa után 100 ml terc-butanolból liofilezzük. 4,8 g O-sztearoil-L-szeril-D-glutaminsav-dimetilészter-hidrokloridot kapunk, erősen higroszkópos porként, [a\p= + 11±1° (c=l,2; metanol); Rf értéke 0,46 (n-butanol/ecetsav/víz 75:7,5: :2I arányú elegyével), Rf értéke 0,83 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6 arányú elegyével). 5. példa 1,45 g (4 mmól) 2-fenil-4,5-(3-0-karboxi-metil-5,6-izopropilidén-D-glükofurano) -A2- -oxazolint, 0,78 g hidroxi-benztriazolt, 1,07 g N-etil-N'- (3-dimetil-amino-propil) -karbodiimid-hidrokloridot és 3 g L-0-behenoil-szeril-D-izoglutamin-y-benzilészter-hidrokloridot (4,4 mmól) 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és pH értékét 2,2 ml trietil-aminnal 7-re állítjuk be. 18 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vákuumban szirupsűrűségűre bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és még egyszer vízzel kiráz29 16 zuk. A vízmentes nátrium-szulfát fölött szárított szerves fázis bepárologtatása után 2,5 g nyersterméket kapunk, amit 80 g kovasavgélen (Merck) kloroform/metanol 95:5 arányú elegyével kromatografálással tisztítunk. A védett muramilpeptid 1,2 g-ját kapjuk tiszta alakban, amorf anyagként, amelynek Rf értéke 0,55. Az oxazolingyűrű nyitásához és az izopropilidén csoport lehasításához a védett muramil-peptid-benzilészter 1,1 g-ját hidrolizáljuk 23 ml tetrahidrofurán és 17 ml 0,1 n sósrv elegyében, 17 órán át 45°C-on, majd a reakcióoldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk be és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroforn/etanol 9:1 arányú elegyében oldjuk, a szervetlen sóktól millipore-szűrőn szűrjük át és 660 mg (az elméleti hozam 58% a) N-benzoil-normuraijiil-L- (0-behenoil) -szer il-D-:zoglutamin-y-benzilésztert kapunk színtelen kristályként, amelynek bomlástartománya 170-180°C. R; értéke 0,21 (kloroform/metanol 9:1 arányú elegye). [a]£°= + 18+1° (c=l, dimetil-szulfoxid). A kapott benzilészter 500 mg-ját 100 mg bárium-szulfát-hordozós 10%-os palládium-katalizátor jelenlétében 10 ml dimetoxi-etán/ /víz 9:1 arányú elegyében hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után a reakcióeiegyet bepároljuk, és a maradékot meleg acetonnal eldörzsöljük. 350 mg (az elméleti hozam 77%-a) N-benzoil-normuramil-L-(0-behenoil) -szeril-D-izoglutamint kapunk színtelen kristályként, amelynek bomlástartománya 166-172°C, Rf értéke 0,18 (kloroform/metanol 7:1 aráivú elegyével), [a]^°= +18 ± (c=l, dimetil-szulfoxid). A kiindulási anyagként felhasznált L-(0- -behenoil )-szeri 1-D-izoglutamin-y-benzilészter-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 16,4 g (80 mmól) N-terc-butil-oxi-karbonil-L-szerint, 21,81 g (80 mmól) D-izoglutamin-y-benzilészter-hidrokloridot, 8,9 ml (80 mmól) N-metil-morfolint és 21,7 g 2- -e toxi-N-etoxi-karbon il -1,2- dihidrokinol int (EEDQ) 250 ml dimetil-formamidban oldunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vöröses színű szuszpenziót 30°C-on rotációs bepárlóval bepároljuk, a maradékot 1 liter etil-acetáttal felvesszük és 200-200 ml vízzel négyszer extraháljuk. A szárított etil-acetátos fázist körülbelül 100 ml-re bepárologtatjuk, és 1 liter éter/petroléter (1:1 arányú elegyével) kicsapjuk a terméket. Az oldatot dekantáljuk, az olajos anyagot többször eldörzsöljük éterrel, ami ekkor megszilárdul. Etil-acetát/petroléter (1:10 arányú elegyével) kikristályosítva 27 g (az elméleti hozam 79%-a) N-terc-butil-oxi-karbonil-L-szeril D-izoglutamin-y-benzilésztert kapunk. Op.: £3-85°C [a]20= —9zh 1 ° (c=2; metanol), 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
