194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 32 Rf=0,14 (kloroform/izopropanol /ecetsav 70:8:2 arányú elegyével), Rf=0,90 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). Ezzel analóg módon állítjuk elő a benzil-oxi-kartjonil-D-szerinből és D-izoglutamin-y-terc-butilészterből a benzil-oxi-karbonil-D-szeril-D-izoglutamin-Y-terc-butilésztert, 70%-os hozammal. Op.: 126-128°C, [a]^°= — 7±1° (c=2; ecetsav), fy=0,59 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével), R/=0,17 (kloroform/izopropanol/ecetsav 70: :8:2 arányú elegyével). 10.0 g (23,6 mmól) terc-butil-oxi-karbonil-L-szeril-D-izoglutamin-Y-benzilésztert 60 ml vízmentes piridinben oldunk és szobahőmérsékleten 11,0 g (30,7 mmól) behénsav-klorid 50 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatával elegyítünk. A bekövetkezett reakció után (1 óra) a reakcióoldatot 50 ml metanollal elegyítjük, 3 óráig állni hagyjuk, majd bepárologtatjuk, 400 ml etil-acetáttal felvesszük és 50-50 ml vízzel négyszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, kissé bepároljuk és egy éjszakán át hidegen kikristályosodni hagyjuk. 16,5 g (az elméleti hozam 94%-a) 0-behenoil-N-terc-butil-oxi-karbonil-L-szeril-D-izoglutamin-v-benzilésztert kapunk, Op.: 56-57°C> [a]£°= 4-3±l° (c=0,25; metanol), Rf=0,54 (kloroform/izopropanol/ecetsav 70: :8:2 arányú elegyével), R/ értéke 0,73 (n-butanol/ecetsav/víz 75:7,5: :21 arányú elegye). 11.0 g (14,7 mmól) 0-behenoil-N-terc-butil-oxi-karbonil-L-szeril-D-izoglutamin-y-benzilésztert 50 ml vízmentes etil-acetátban szuszpendálunk és 0°C-on nedvesség kizárásával 100 ml 2 n (etil-acetátos) sósavval elegyítünk, 1 órán át 0°C-on keverjük,és az oldószert 25°C-on bepárologtatjuk. Az olajos maradékot többször petroléterrel eldörzsöljük, és az oldatot dekantáljuk, a por alakú mara dékot nátriumazbeszten (Merck) szárítjuk. 9,3 g (az elméleti hozam 93%-a) L-(0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-'y-benzi(észter-hid rokloridot kapunk, ami erősen higroszkópos por. [a]£°= -j-3±l° (c= 1,1; metanol), R; értéke 0,43 (n-butanol/ecetsav/víz 75:7,5: :21 arányú elegyével), R/ értéke 0,68 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). 6. példa 1,922 g (22 mmól) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-izomuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-Y-benzilésztert 40 ml 60%-os ecetsavban oldunk és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. 2,0 g bárium-szulfát-hordozós palládium-katalizátort (10%-os) adunk hozzá, és az elegyet hidrogénnel kezeljük. Egy óra után leszűrjük a katali31 zátort, a reakcióoldatot ecetsavval hígítjuk és liofilezzük. A maradékot 60 ml terc-butaiol/víz 95:5 arányú elegyében oldjuk, az oldatot PTFE milliporszűrőn (0,2 p) szűrjük és liofilezzük. Az N-acetil-izomuramil-L-(0- -behenoil)-szeril-D-izoglutamint kapunk laza por alakjában. Rf értéke 0,53 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével) P.f értéke 0,64 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,05 g (2,6 mmól) N-acetil-4,6-izopropilidén-izomuraminsav-nátriumsó, 1,80 g (2,6 mmól) L-(0-behenoil)-szeril-D-izoglutamin-Y-benzilészter-hidroklorid és 0,60 g (5,2 mmól) N-hidroxi-szukcinimid 22 ml dirretil-formamiddal készített elegyéhez 0,65 g (3,17 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 80 ml etil-acetéttal hígítjuk, és a szűrletet 30°C-on szárazra pároljuk be. Az olajos maradékot kovasavgélen (1:30) kloroform/metanol 9:1 arányú eleggyel kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatogram szerint egységes frakciókat összegyűjtjük. N-acetil-4,6-0-izopropilidén-izom Jramil-L-(0-behenoil) -szeri l-D-izoglutaminy-benzilésztert kapunk, amelynek R/ értéke 0,46 (kloroform/metanol 9:1 arányú elegyével). Az 5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az N-acetil-muramil-L-(0-behenoil) -szeril-D-izoglutamint, [ají°= +29±1° (c=0,l 15; víz), R; értéke 0,82 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével), R/ értéke 0,23 (kloroform/metanol/víz 70:30; :5 arányú elegyével). A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 10 g (21 mmól) N-acetil-la-O-benzil-4,6- -0-izopropilidén-izomur amin sav-nátriumsót (nátrium-klorid-tartalmú) 100 ml 1,2-dimetoxi-etán/víz 2:1 arányú elegyében oldunk és 5 g szén-hordozós palládium-katalizátor (10%-os) jelenlétében 50 órán át hidrogénnel kezelünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot foszfor-pentoxidon szárítjuk. 8,1 g színtelen port kapunk, amelynek N-acetil-4,6-0-izopropilidén-izomuram nsav-nátriumsó (nátrium-klorid-tartalmú), tartalma grammonként 2,09 mmól, RI értéke 0,67 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével), R/ értéke 0,25 (kloroform/metanol/víz 70:30: 5 arányú elegyével). A 6. példa kiindulási anyagai előállításának analógiájára állítunk elő N-acetil-l«*-0-benzi!-4,6-0-izopropilidén-muraminsav-nátriumsóból az N-acetiI-4,6-0-izopropilidén-muramiasav-nátriumsót, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
