194909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített androsztén-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194909

láttunk a petefészkükből és az a) pontban leírthoz hasonló eljárással meghatároztuk aromatáz-aktivításukat.

Az inkubálást 30 percig folytattuk 0,1 mg mikroszomális 'fehérjét, 100 nM 4-f3H]and- 5

TÁBLÁZAT

11

roszténdiont és 100 p.M NADPH-t tartalmazó 1 ml inkubációs térfogatban. Kiszámítottuk a kontroll aromatáz-aktivitás %-os gátlását.

A kapott adatokat a következő táblázatban foglaljuk össze.

12

Emberi méhlepény-aromatáz in vitro gátlása és patkány petefészek-aromatáz in vivo gátlása

Vegyület IN VITRO IN VIVO

IC5 0 nM

/Relatív %-os hatásosság/ lás,

aromatáz-gát- 30 mg/kg p.o.

4-hídroxi-androszt-4-én-3,17-dion/4-(OH)-A/

A1 “tesztol0lakion /tesztolak-44

/I,00/ definíció szerint

hatástalan

ton/

androszta-1,4-8240

/0,005/

hatástalan

-dién-3,17-dion 4-amino-androszta-4,6-di-112

/0,39/

37

én-3,17-dion /FCE 24210/

148

/0,30/

70

A feltüntetett adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek, például a 4- -amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion (FCE 24210), nagyon hatásos aromatáz-inhibitorok mind in vitro, mind in vivo. Az FCE 24210 jelzésű új vegyület in vitro körülbelül azonos hatékonyságú az androszta-l,4-dién-3,17-dionnal és mintegy 55-szer hatásosabb a A1- -tesztololaktonnál. Bár az új vegyület in vitro hatásossága mintegy 3-szor alacsonyabb a 4- (OH)-A aktivitásánál, in vivo orális úton adva mégis nagyon hatásos a máj általi lebontással szembeni szokatlan ellenállása következtében, míg a 4-(OH)-A hatástalan azonos dózisban (30 mg per kg). Nőknél a 4-(OH)-A daganatellenes szerként való gyógyászati alkalmazásának legfőbb hátránya a parenterális adagolás szükségessége, mivel a vegyület nagy mértékben konjugálódik orális alkalmazás után [Coomöes R.C. és munkatársai, Lancet II, 1237 (1984)].

Magas terápiás indexük alapján a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyakorlatban. Például a találmány szerinti vegyületek heveny mérgezőképessége (LDS0) egérnél elhanyagolhatónak bizonyult növekvő dózisokban egyszeri alkalmazás után, az orális kezelést követő 7. napon meghatározva.

A találmány szerinti vegyületek különféle dózisformákban alkalmazhatók, például orálisan tabletták, kapszulák, cukor- vagy film-35 bevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók; rektálisan végbélkúpok; párén terálisan például intramuszkuláris vagy intravénás injekciók vagy infúziók formájában. Az adagolás függ a beteg korától, testsúlyá- 40 tál, állapotától és az alkalmazás módjától; például felnőtt embernek a találmány szerinti jellemző FCE 242Í0 vegyület orális dózisa mintegy 10 és 150-200 mg között változhat dózisonként,. napi 1-5 alkalommal adva.

A találmány körébe tartoznak azok a 5 gyógyszerkészítmények is, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, mint hordozóval vagy hígítóval együtt. 50 A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában szokványos módszerekkel állítjuk elő és alkalmas gyógyszerészeti formában alkalmazzuk.

A szilárd forma a hatóanyagon kívül pél- 55 dául laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, krkorica- vagy burgonyakeményítőt, sikosító anyagokat, például kovaföldet, talkumot, szteaúnsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátct, és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagogQ k it, például keményítőket, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítőglikolátot; habosító keverékeket; festékanyagokat; 65 édesítőszereket; nedvesítőszereket, mint leci-7