194909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített androsztén-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194909 tint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában nemmérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat tartalmaz. A gyógyszerkészítmények ismert módon, például keverő, szemcsésítő, tablettázó, cukorbevonó vagy íilmbevonó eljárásokkal állíthatók elő. Az orális alkalmazásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok vívőanyagként például szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak. A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak. Intramuszkuláris injekciókhoz a szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és f* kívánt esetben — alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekciókhoz használatos oldatok vagy infúziók vivőanyagként például vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril, vizes, izotóniás sóoldatok formájában vannak. A végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak. À következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák. 1. példa 4-Amino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -NH2, Rí = R2 = H, (x) = egyes kötés, (y) kettős kötés) 250 ml dimetil-formamidban 4,98 g 4-met á n sz u lton iloxi-and rósz t-4-én-3,17-dion t oldunk és keverés közben 14 ml vízben oldott 1,1 g elporított nátrium-azidot adunk hozzá. A keveréket 100°C-on 90 percig melegítjük. Ezután a lehűlt keveréket külső hűtés alkalmazása közben 1 liter vízhez adjuk és etil-acetáttal (4 x 250 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátrium-klorid-oldattal alaposan átmossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket semleges alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. n-Hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva a címben megadott vegyületet kapjuk sárga szilárd anyag alakjában; olvadáspont 148- 150°C (bomlás); aD=-f 199,1° (c=l,CHCI3); UV abszorpciós spektrum (95% EtOH): Ktax — 347 nm, e = 12,395; NMR (mágneses magrezonancia-spektrum) (CDClj) 0:0,87 (3H,s); 1,00 (3H,s) ;4,45 (2H, széles s) ; 6,01 (1H, dd); 6,40 (1H, dd). 2. példa 4-Amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion (I általános képlet, R=-NH2, R, = R2 = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés) 13 8 6.04 g4,5-epoxi-androszta-3,17-dion 100 ml dimetil-szulfoxiddal és 1,5 ml tömény kénsavval készült oldatához keverés közben 20,8 g elporított nátrium-azidot adunk. A keveréket 100°C-on 1 óráig melegítjük, lehűtjük - és 1000 ml 3%-os vizes sósavoldatba öntjük jeges hűtés közben. 15 perc keverés után a keveréket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és 2n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re állítjuk be. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban megszárítjuk. 4,5 g, címben megnevezett vegyületet kapunk, olvadáspont 148-150°C (bomlás). 3. példa 4-Azido-androszt-4-én-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés) 50 ml dimetil-formamidban oldott 1,0 g 4-metánszulíoniloxi-androszt-4-én-3,l 7-dionhoz keverés közben 3 ml vízben oldott 220 mg elporított nátrium-azidot adunk. A keveréket 60°C-on 1 óráig melegítjük, lehűtjük, 250 ml hideg vízbe öntjük és etil-acetáttal (4 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot semleges alumínium-oxid-oszlopon „flash" kromatográfiával tisztítjuk. n-Hexán/dietil-éter 1:1 eleggyel eluálva 0,52 g címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 142-143°C; UV (95% EtOH) : %max = 284 nm, e = 9,855; ÍR (nujol): \max = 2100,1730,1670,1590cm*1. NMR (CDCI3 + DMSO, 6): 0,91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 3,10 (1H, s). 4. példa 4-Azido-androszt-4-én-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = (y) — egyes kötés) 1.5 g 4,5-epoxi-androszta-3,17-dion 26 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,35 ml tömény kénsavval készült oldatához keverés közben 5,2 g elporított nátrium-azidot adunk. A keveréket 40°C-on 40 percig melegítjük, lehűtjük, 250 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk (4 x 100 ml). Az egyesített kivonatot a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel. 1,15 g, címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 142-143°C. 5. példa 4-Amino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -NH2, R, = R2 == H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés) 57,4 ml dimetil-formamidban oldott 1,1 g 6-bróm-androszt-4-én-3,l7-dionhoz 2 ml vízben oldott 0,250 g nátrium-azidot adunk. A keveréket 100°C-on 90 percig melegítjük, lehűtjük és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 0,325 g, címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 148-150°C (bomlás). 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
