194909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-helyettesített androsztén-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194909 8-COR5 általános képletű részt tartalmazó alkalmas acilezőszer segítségével. így például olyan I általános képletű vegyület előállításához, melyben R jelentése -NHCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a már megadott, alkalmas acilezőszer lehet egy R5-COOH általános képletű karbonsav, ahol R5 jelentése a fenti, vagy.— előnyösen — a sav reakcióképes származéka, mint például halogenidje, különösen kloridja, vagy anhidridje vagy vegyes anhidridje. Acilezőszerként például (C,-C3) alkil-klór-karbonát használható az olyan I általános képletű vegyületek előállításához, melyekben R jelentése -NHCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 C,-C3-alkoxicsoportot jelent. Ha az acilező reakció egy sav-komponens eliminálása űtján megy végbe, általában bázis, előnyösen szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenléte szükséges; ha a bázis piridin, az egyúttal oldószerként is szolgálhat; egyébként bármely alkalmas közömbös, előnyösen vízmentes oldószer használható, mint például a toluol, benzol, dioxán, tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakciót például mintegy 0°C és 100°C között, mintegy 1 óra és 48 óra reakcióidő alatt hajtjuk végre. Ha egy I általános képletű vegyületet, ahol (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol (x) és (y) egyes kötést jelent, a redukció ismert eljárásokkal hajtható végre, például lítiummal és ammóniával vízmentes oldószerben, mint például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, mint egy —70°C és —40°C közötti hőmérsékleten, Campbell és Babcock eljárása szerint [J. Am. Chem. Soc. 81, 4061 (1959)]. Egy I általános képletű vegyület — ahol (x) egyes kötést jelent és R amino- vagy helyettesített aminocsoport — oxidálása olyan I általános képletű vegyületté,ahol (x) kettős kötést jelent,bármely alkalmas oxidálószerrel végrehajtható; így például 2,3-diklór-5.6-diciano-benzokinon (DDQ) használható vízmentes közömbös oldószerben, mint benzolban, visszafolyatási hőmérsékleten, vagy pedig szokásos eljárás szerint szelén-dioxid alkalmazható. Szokásos módszerek alkalmazhatók az I általános képletű vegyületek sóinak az előállítására. A II általános képletű vegyület, ahol az L távozó csoport halogénatom, egy VII általános képletű vegyület — ahol R, és R2 jelentése a fenti — halogénezése útján állítható elő. A halogénezés ismert módon történhet, például halogénezőszerként tionil- vagy szulfonil-kloridot használva például piridin jelenlétében, 7 körülbelül 0°—50°C hőmérsékleten, Sugimoto N. és munkatársai eljárása szerint [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10,427 (1962)]. A II általános képletű vegyület, ahol az L távozó csoport a fentiek szerint egy alkohol reakcióképes észterének maradéka, egy VIII általános képletű vegyület — ahol R, és R2 jelentése a fenti — alkalmas szulion- vagy karbonsavval való észterezése útján állítható elő, például R7S03H általános képletű szutfonsavat vagy R8COOH általános képletű karbonsavat — ahol R7 és R8 jelentése a fenti — használva, vagy — előnyösen — a fenti savak reakcióképes származékaival, különösen például a megfelelő halogeniddel, előnyösen kloriddal, vagy anhidriddel. Az észteresítő reakció a szerves kémiában ismert szokásos eljárásokkal hajtható végre. A Ha általános képletű vegyület a megfelelő VII általános képletű vegyületből epoxidképzés útján állítható elő. Az epoxidképzést alkalmas oxidálószerrel, előnyösen tömény, például 36% hidrogén-peroxiddal hajtjuk végre alkoholos, például metanolos vagy etanolos alkálifém-hidroxid, például nátriumvagy kálium-hidroxid-oldatban. A szakember előtt jól ismert és a szerves kémiában leírt reakciókörülmények alkalmazhatók. A II általános képletű vegyület, ahol L jelentése halogénatom, úgy is előállítható, hogy egy Ha általános képletű vegyületet hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal kezelünk. A reakció ismert módon hajtható végre, például kloroform- diklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etán vagy jégecet, mint oldószer, alkalmazásával szobahőmérsékleten, Camerino B. és munkatársai leírása szerint [II Farmaco ED. SCI. 11, 586 (1956)]. A IV általános képletű vegyület, ahol L halogénatomot jelent, a IX általános képletű vegyület ismert módon való halogénezése útján állítható elő, például N-halogén-szukcinimiddel vagy -acetamiddal, például N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddal kezelve, halogénezett szerves oldószerben, mint például szén-tetrakloridban, Djerassi ás munkatársai leírása szerint [J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 1950)]. A IV általános képletű vegyületek, ahol L a fentiek szerint valamely alkohol reakcióképes észterének maradékát jelenti, ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő; ugyanez vonatkozik az V általános képletű vegyületekre. Közelebbről az V általános képletű vegyület, melyben L és L, azonos halogénatomot jelent, a X általános képletű vegyület ismert módon való halogénezése útján állítható elő, például brómmal vagy jóddal kezelveecetsavas közegben. Az V általános képletű vegyület, ahol L halogén-, például bróm- vagy jódatomot jelent és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
