194907. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás 20-oxo-delta 16 -szteroidok előállitására
A találmány tárgya új eljárás 20-Oxo-szteroidok előállítására 17- [ízociano-(a 1 kil- vagy aril-szulfonil) -metilén] -szteroidokból, amelynek során egyidejűleg a C16 és C17 szénatomok közé egy telítetlen kötést is bevezetünk. Közelebbről, a találmány tárgya új eljárás 20-oxo-csoportot tartalmazó 17-helyzetű oldallánc bevezetésére szteroidokba, a C,6 és C,j szénatomok között telítetlen kötés egyidejű képzésével, oly módon, hogy egy 17- [izociano- (alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidot egy alkilezőszerrel reagáltatunk, és az így előállított 20-izociano-20-(alkil- vagy aril-szulfonil) -.delta 16-szteroidot 20-oxo-delta16- -szteröiddá. hfdrçlizàljuk. yűÁ A.17-űizöciano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-rriétilén]-’ázte'roidok előállítását az egyidejűleg benyújtott, T/34220 számon közzétett szabadalmi bejelentésünk ismerteti, amelynek tartalmát — mivel itt szó van róla — tekintetbe kell venni. Az utóbbi években nagy figyelmet szentelnek a gyógyszerészetileg hatásos szteroidok szintéziséhez alkalmas új, olcsó nyersanyagoknak. Ezért széles körben kutatásnak vetették alá a bőségesen rendelkezésre álló szójababból származó szterolok, a szitoszterol és kampeszterol mikrobiológiai eljárásokkal való lebontását 17-oxo-szteroidokká. Ezeknek eredményeképpen a 17-oxo-szteroidok most könnyen beszerezhetők alacsony árakon, s így ezek a vegyületek a gyógyszerészetileg hatásos szteroidok szintéziséhez ideális kiindulási anyagokat jelentenek. Annak a ténynek következtében, hogy csaknem valamennyi gyógyszerészetileg hatásos szteroid 17-helyzetű oldallánccal rendelkezik, nyilvánvalóan szükség van olyan kémiai szintézisre, amellyel a szteroidokba a 17-helyzetü oldalláncokat 17-oxo-szteroidokból kiindulva bevezetjük. A fent említett, ezzel a bejelentéssel egyidejűleg benyújtott bejelentésünkben eljárást ismertetünk 17- [izociano(alkil- vagy ari.l-szulfonil)-metilén]-csoport bevezetésére 17-oxoszteroidokba. A jelen találmány olyan eljárásra vonatkozik, amellyel az így előállított vegyületeket 20-oxo-csoportot tartalmazó, 17- -helyzetü oldallánccal rendelkező szteroidokká alakítjuk, és egyidejűleg a C16 és Ct7 szénatomok közé telítetlen kötést vezetünk be. Ezek a 20-oxo-deltal6-szteroidok használhatók gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, elsősorban progeszteron-szteroidok előállítására az irodalomból ismert eljárásokkal. A deltal6-kötés kialakításával lehetőség van 16-helyzetű szubsztituens egyszerű bevitelére és ezáltal a kortikoszteroidok hatékonyságának fokozására. A találmány szerint az (1) általános képletű 20-oxo-deltal6-szteroidokat -— a képletben az A és B gyűrű (a) vagy (b) részképletű, az (a) részképletben R 1-4 szénatomos alkoxicsoport, i a (b) részképletben a szaggatott vonalak egy adott esetben jelenlévő kettőskötést képviselnek és a rendszer 4-, 1,4- vagy 4,9 (11)-telítetlenségű lehet R, jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-metil-, benzil-oxi-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport — állítjuk elő oly módon, hogy egy (II) általános képletű 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroidot — a képletben az A és B gyűrű (c), (d) vagy (e) részképletű a (c) és (d) részképletben R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a (c) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötés, és R3 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — egy QRi általános képletű alkilezőszerrel — R[ a fenti jelentésű és Q nukleofil csoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet — az A és B gyűrű, valamint R3a II általános képletnél, Rt a fent meghatározott — hidrolizáljuk. Az alkilezőszer előnyösen metilezőszer, elsősorban metil-halogenid, így metil-iodid. Más előnyös alkilezőszerek a szubsztituált metil-halogenidek, amelyekben a szubsztituens halogén-, így bróm-, klór- vagy jódatom vagy alkoxi-, így metoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport. A 17- [izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)-metilén]-szteroid és az alkilezőszer reakcióját bázisos körülmények között végezzük. A reakciót általában erősen lúgos szerrel szerves oldószerben, előnyösen iners gázatmoszférában végezzük. A használható erősen lúgos szerek,például az alkálifém-alkoholátok, így az alkálifém-terc-butilátok és alkálifém-etanolátok, alkálifém-hidridek, alkálifém-aminok, alkálifém-alkilok és alkálifém-arilok, amelyekben az alkálifém általában lítium, nátrium vagy kálium. Előnyös a kálium-terc-butoxid alkalmazása. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például —20°C és —80°C, előnyösen —30°C és —60°C közötti hőmérsékleten végezzük, az alkalmazott oldószertől függően. A reakciót továbbá előnyösen poláris szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban, hexametil-foszfor-triamidban, dioxánban, benzolban, toluolban vagy ezek keverékeiben végezzük. Ezek közül előnyös a tetrahidrofurán. Az iners gázatmoszféra előnyösen nitrogén- vagy argonatmoszféra. A reakciót végezhetjük olyan iners szerves oldószerben, amelyhez bázist adtunk. Megfe lelő szerves oldószerek a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol, dioxán, bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,2- -dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek keverékei. Mivel az eljárás első és második művelete elvégezhető ugyanabban a reaktorban, előnyösen olyan oldószert használunk, 2 194907 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 2
