194907. lajstromszámú szabadalom • Uj eljárás 20-oxo-delta 16 -szteroidok előállitására
194907 amelyben a hidrolízis is végrehajtható. Az alkalmazható megfelelő bázisok a fémhidroxidok és kvaterner ammonium- és foszfonium-hidroxidok, előnyösen alkálifém-hidroxidok, például kálium-hidroxid és kvaterner ammónium-hidroxidok, például a trietil-benzil-ammónium- hidroxid. Alkáli-alkoholátok, például •kálium-butoxid, ugyancsak használhatók. A reakciót végezhetjük 0-100°C, előnyösen 0-30°C hőmérsékleten. Néha szükség lehet arra, hogy a reakciókeverékhez katalizátort adjunk kvaterner ammonium- vagy foszfóniumsó alakjában, például trimetil-benzil-ammónium-halogenidet, trietil-benzil-ammónium-halogenidet, tetrabutil-ammónium-halogenidet vagy alkil-tríaril-foszíónium-halogenidet. Koronaérték, így 15-korona-5 vagy 18-korona-6 is használhatók. A reakció elvégezhető továbbá fázis-transzíer-reakciókörülmények között, vagyis egy szerves fázis és egy vizes fázis kétfázisú rendszerében, amelyhez fázis-transzíer-katalizátort adtunk. A fázis-transzfer reakciókról általános áttekintést ad E.V. Dhemlov és S.S. Dehmlov, Phase Transfer Catalysis, Weinheim Chemie, 1980. munkájában. A szerves fázishoz megfelelő szerves oldószerek a metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol és diklór-benzol. Általában mindazok a szerves oldószerek, használhatók, amelyek vízzel nem keverednek és amelyekben a hivatkozott vegyületek oldódnak. Megfelelő vizes fázisok az alkálifém-hidroxidok vizes oldatai, például 5-50%-os lítium-hidroxid-, nátrium-hídroxíd- vagy kálium-hidroxid-oldat. Megfelelő fázis-transzfer-katalizátorok a kvaterner ammonium- és foszfóniumsók és koronaéterek, például a benzil-trialkil-ammónium-halogenidek, tetraalkil-ammónium-halogenidek, alkil-triaril-foszfónium-halogenidek, 15-korona-5 és 18-korona-6. A 20-izociano-20-(alkil- vagy aril-szulfoniI)-deltal6-szteroídok hidrolízisét 20-oxo-deltal6-szteroidokká elvégezhetjük egy szerves oldószerben, savas vizes oldatot használva. Megfelelő szerves oldószerek például a dietil-éter, metanol és tetrahidrofurán. Megfelelő savak a hígított erős savak, így a sósav, kénsav és foszforsav,. Használható még az ecetsav és a hangyasav is. Megfigyeltük, hogy néha nemcsak a 20-izociano-20-(alkil- vagy aril-szulfonil)-csoport hidrolizálódik, hanem a szteroidvázhoz kapcsolódó más csoportok is. Ezek a csoportok a védőcsoportok funkcióját tölthetik be az előző reakciókban. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A vegyületeknek a példákban megadott fajlagos forgatóképességét a nátrium D vonalán mértük. 3 la. példa 3-Metoxi-20-izociano-20-(p-metil-fenil-szulfon i I )-pr e gn a-3,5,16-tr lén 954 mg (2 mmól) 3-metoxi-17- [izociano(p-metil-?enil-szulfonil)-metilén]-androszta- 3,5-dién 40 ml benzollal készített oldatához 0,3 ml (4,8 mmól) metil-jodidot, 40 mg benzil-trietil-ammónium-kloridot és 20 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 80°C-on 1 órán át erélyesen keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az cldószert elpárolva a 910 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 170- 195°C IR spektrum (nujolban)j, 2180 (-NC), 1665, í640, 1625, 1610 (C=C+Ar), 1345, 1170 ( S02 ) cm-1. 'HMMR spektrum (CDC13) 6:0,7-2,8 (m), 1,0 (s), 2,0 (2 x s), 2,49 (s),3,60 (s, 3H),5,0- -5.4 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,32, 7,50, 7,82, 7,98 (ABq, 4H). lb. példa Pi egna-4,16-dién-3,20-dion 246 mg (0,5 mmól), la. példa szerint előállított vegyületet 50 ml dietil-éterben feloldunk. Az oldathoz 20 ml 15%-os vizes sósav-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárolva 130 mg (70%), cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület olvadáspontja kromatografálás és szublimálás után 18C°C. [a]20= +168° (c=l,0, kloroform) [A. Weitstem: Helv. Chim. Act. 27, 1803 (1944) olvadáspont: 186-188°C, [ct]2l = -f 154° (etanol)]. 2. példa 3-Metoxi-19-norpregna-l,3,5( 10),16-tetraén-20-on 231 mg (0,5 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p -metil-fenil-szulfonil) -metilén] -ösztra - -1,3,5(10)-trient 3 ml dimetoxi-etánban feloldunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában —40°C-ig lehűtjük, majd 10 perc múlva 100mg (0,8 mmól) kálium-terc-butoxidot és 142 mg (0,6 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. A hőmérsékletet lassan (2 óra alatt) hagyjuk -j-10'’C-ra emelkedni. A reakciókeveréket 30 ml dietil-éter és 2 ml tömény vizes sósav-oldat keverékéhez adjuk és a keveréket erélyesen rázzuk. A reakciókeveréket I1-II1 aktivitású alumínium-oxidon megszűrjük és az oldószert elpároljuk. így 150 mg (97%), cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 180°C. Ezt a terméket etil-acetátból kristályosítjuk, így 187°C olvadásponttal kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]22=-|- 122°. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
