194905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-klór-pregnán-származékok előállítására
194905 1 A találmány tárgya új eljárás az (la) általános képlett! pregnánszármazékok — a képletben egyes- vagy kettős kötést jelent és R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — előállítására. A farmakológia hatású szteroidok részszintéziséhez kiindulási anyagként már körülbelül tíz éve iparilag növekvő méretekben 4-androsztén-3,17-diont és 1,4-androsztadién-3,17-diont alkalmaznak, amelyeket szterinek mikrobiológiai oldallánc-lebontásával állítanak elő. Ennek az a következménye, hogy az androsztán-származékok pregnánszármazékokká alakítása, ami már azelőtt is intenzív kutatás tárgya volt (lásd például J. Fried és J.A.Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Comp., New York, Volume II, 1976, 127-236), növekvő jelentőségre tett szert. Például így sikerült a 17a-etinil-17ß-(nitro-oxi)-szteroidokat (17-oxoszteroidok etinilezésével és a képződött 17a-etinil-17ß-hidroxi-szteroid ecetsavanhidrides salétromsavval való átészterezésével állították elő) 17ß-acetil-17a-formil - -szteroidokká átalakítani (Chem.Ber. 111, 1978. 3086-3096). Ezeket a vegyületeket az (I) általános képletű pregnánszármazékokká — a képletben és R, jelentése a fenti, n értéke 1 vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport és R3 jelentése klóratom, hidroxil- vagy alkanoil-oxi-csoport — lehetett alakítani, amelyek további átalakítása farmakológiailag hatásos szteroidokká kellően ismert. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű pregnánszármazékok körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek lényegesen egyszerűbb úton szintetizálhatok, mint az a korábbi szintézisekkel lehetséges volt. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű androsztánszármazékot — a képletben--- és R, jelentése az (la) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező — salétromsavval, trifluor-ecetsavval vagy triklór-ecetsavval észteresítünk, és a kapott (III) általános képletű észtert — a képletben ^ és R, jelentése az (la) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező, és X jelentése nitrocsoport, trifluor-acetil-csoport vagy triklór-acetil-csoport — ezüst (I)-só jelenlétében hangyasavval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás első lépését olyan reakciókörülmények között végezhetjük, amilyeneket tercier vagy sztérikusan gátolt szteroidalkoholok salétromsavval, trifluor-ecetsavval vagy triklór-ecetsavval való észterezéséhez szokásosan alkalmazunk. A trifluor-ecetsavas vagy a triklór-ecetsavas észterezést, például teljes konvencionális reakciókörülmények között, a megfelelő trihalogén-acetil-kloriddal vagy hexahalogén-ecetsavanhidriddel, bázisok, például piridin jelenlété-2 2 ben végezzük. A nitro-oxi-származékok előállítására különösen alkalmasnak bizonyult az acetil-nitráttal (Tetrahedron 25, 1969, 761- 769, módosítva a Chem.Ber, 111, 1978. 3086- 8096 szerint) való észterezés. Az ehhez szükséges elegy például a komponensekből állítható elő (J.Amer.Chem.Soc., 82, 1960, 3855-3589). Alkalmas a 70-100 súlyszázalék savat tartalmazó salétromsav. A reakciót szokásos módon —50-----[-0oC között, előnyösen —30 — 10°C-on végezzük. A reakcióidő rendszerint 10-120 perc. A második reakciólépést alapvetően a fenti publikációkban vagy változataikban, így a 4 102 908 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között végezhetjük. Iparszerű kivitelezésre ezek az eljárásváltozatok nem különösebben alkalmasak, mivel a higany(II)-sókkal kapott csapadékok szükséges feldolgozása igen nagy ráfordítást igényel. Lényegesen egyszerűbb ezt a reakciólépést ezüst(l)-só-katalizátor alkalmazásával végezni. Másrészt meglepő, hogy a reakciólépés ílyén körülmények között a kívánt módon végbemegy. A Chem.Ber-ben közölt publikáció adatai alapján ugyanis egyrészt az volna várható, hogy ezüst (I)-sók alkalmazásakor az etinilcsoport vízfelvétele nem következik be. Másrészt tartani kellett attól, hogy a kiindulási termék vagy végtermék klóratomja lehasad és az ezüstkatalizátor ezüst-klorid képzésével hatástalanítja-Ehhez az eljáráslépéshez katalizátorként előnyösen jól disszociáló ezüst (I)-sót, így például ezüst(I)-nitrátot, ezüst(I) - acetátot, ezüst(I)-fluoridot vagy ezüst(I)-szulfátot alkalmazunk, előnyösen a szteroidra vonatkoztatott 0,01-0,5 mól% koncentrációban. Ezt a reakciólépést előnyösen 95-100 súlyszázalék savat tartalmazó koncentrált hangyasav alkalmazásával folytatjuk le. Hasonlóképpen, mint a szubsztituálatlan 17a-etiniloldalláncot tartalmazó szteroidok (Chem.Ber. 111, 1978, 3086-3096) reagáltatásánál ez a reakciólépés egységesebben folyik le, ha a reakcióelegyhez kiegészítőleg iipoláros aprotonos vagy bázisos oldószert adunk. Alkalmas oldószerek például a tercier aminok, így a trietil-amin vagy az N- metil-morfolin, vagy amídcsoportot tar - íalmazó dipoláros aprotonos oldószerek, így a dimetil-formamid, N-metil-acetamid vagy különösen a hexametil-foszforsav - triamid vagy 1-metil-2-pirrolidon. Általában jó eredményeket érünk el, ha a reakcióelegyhez a többi komponensre vonatkoztatva 10-50% oldószert adunk. Ezt a reakciólépést a szokásos módon, 0-150°C-on folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei ismertek és például ismert módszerekkel előállíthatok (Chem.Soc., 1962, 4995). A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
