194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 gyei kromatograláljuk. Az olajos főírakcióból 7,2 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l Iß - [4-(5,5-dimetil -1,3-dioxán-2-il)- fenil] -17a-- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 -propinil] - 9- -ösztrön-5a,17ß-diolt kapunk. b) A fenti a) pont szerint előállított termékből 5,75 g-ot feloldunk 75 ml THF-ben, majd az oldathoz 5 ml piridin segítségével 560 mg 10%-os palládium/bárium-szulfát katalizátort adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normális nyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon olajos anyag alakjában 5,71 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß- [4- (5,5-dimetil-1,3-dioxán - -2-il)-fenil] -17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) - -1 (Z) -propenil] -9-ösztrén-5a, 17ß-diolt kapunk. 11. példa 11 ß-(4-Formil-fenil)-17ß-hidroxi-13a-metil-17a-( 1-propinil)-4,9-gonadién-3-on 420 mg 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -1 1 ß- [4- (5,5-dimetil -1,3-dioxán-2-il) - feni 1 j - -13a-metil-17a- ( 1-propinil) -9-gonén-5a, 17ß-diolt az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között 6,5 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk, 60°C hőmérsékleten. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerként hexán — etil-acetát-elegyet használunk. Ilyen módon sárgás színű hab alakjában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. [a]£5 =-(-162,5° (kloroformban, c = 0,5) A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A 3. példa b) pontjában leírt metil-acetilénes addíciós reakciót követő kromatograf á lás során nempoláros melléktermékként még 480 mg 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -1 1 ß- [4- (5,5-dimetil -1,3-dioxán-2-il) -fenil] -- 13a-metil-17a- ( 1 -propinil) -9-gonén-5a, 17ß-diolt is kapunk, sárgás színű olajos anyag formájában. 12. példa 11 ß-(4-Acetil-fenil)-17ß-hidroxi-9a,IOa-metilén-17a-( 1-propinil )-4-ösztrén-3-on 6,2 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 ß -(4- [1,1 - (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -íenil)-9a,10u-metilén-17a- (1-propinil) -ösztrán-5a,17ß-diolt az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között 60 ml 70%-os vizes ecetsavval reagáltatunk. A nyersterméket ezután etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 3,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 233—235°C. [a]£5 = +36,4° (kloroformban, c = = 0,505). A kiindulási anyag előállítása: a) 96 g cinkpor és 1,73 g réz(II)-acetát 360 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassú ütemben 9,6 ml jégecetet csepegtetünk hozzá, majd a szuszpenziót 15 percig 25°C hőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a szuszpenzió21 12 hoz cseppenként 3,36 ml trietil-amint adunk, majd 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 21,0 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -1 lß-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -etil] -fenil}-9-ösztrén-5a, 17ß-diol 190 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően cseppenként 67,2 ml dibróm-metánt adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióoldat gyenge forrásig felmelegedjen. A hozzáadagolás kb. 45 percet vesz igénybe, ezután a reakcióelegyet további 2 órán át gyenge visszafolyatás közben forraljuk, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Feldolgozás céljából a fenti módon kapott szuszpenzióhoz jeges-vizes hűtés közben kb. 300 ml telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk, majd azt metilén-dikloriddal hígítjuk, celiten keresztül szűrjük és a szűrletet vizes ammóniaoldattal több ízben mossuk. A nyersterméket semleges alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat), hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kapott anyagot etil-acetátból kristályosítjuk és így 13,4 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -1 lß-{4-[1,1-(2,2-dimetil-trimetilén - dioxi) - -etil] -fenil)-9a, 10a-metilön-öszträn-5a,17ß-diolt kapunk, melynek olvadáspontja: 170— 174°C. [a]»5 = +55,2° (metilén-dikloridban, c = = 0,510). b) A fenti a) pont szerint előállított termékből 5,9 g-ot az 1. példa c) pontjában leírt körülmények között Oppenauer-oxidációnak vetünk alá. Alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel történő kromatografálás, majd hexán — diizopropil-éter-elegyből végzett kristályosítás után 5,2 g 17-ketont kapunk, melynek olvadáspontja: 206—208°C. [a]© = +55,2° (metilén-dikloridban, c = = 0,515). c) A fenti b) pont szerint kapott ketonból 5,3 g-ot metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és így a végső reakciólépéshez szükséges kiindulási anyagból 4,85 g-ot kapunk. A vegyület olvadáspontja: 146—149°C. [a]p5 = —8,8° (metilén-dikloridban, c = = 0,510). 13. példa 1 lß-(4-Acetil-feniI)-17ß-hidroxi-17a-(3 - -hidroxi-1(Z)-propenil)-9a,10a-metilén-4- -ösztrén-3-on 5,9 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß -{4- [1,1- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil)-9a,10a-metilén-17a- [3- (tetrahidropirán-2- -il-oxi)-1 (Z)-propenil] -ösztrán-5a, 17ß-diolt, az 1. példában leírtakkal analóg módon, 58 ml 70%-os vizes ecetsavval reagáltatunk. A nyersterméknek acetonból történő kristályosítása után 2,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 145—I49°C. [«l»5 =+95,8° (kloroformban,c = 0,505) A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
