194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 A 12. példa b) pontja szerint kapott keton 7,5 g-nyi mennyiségét a 10. példa a) pontjában ismertetett körülmények között a propargil-alkohol tetrahidropiranil-éterével reagáltatjuk, majd az így kapott adduktumot — további tisztítás nélkül — hidrogénezzük, a 10. példa b) pontjában megadott körülmények között. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában a fentiekben már megnevezett kiindulási vegyülethez (5,9 g) jutunk. 14. példa 17ß-Hidroxi-17ra-( 1 -propinil )-l 1 ß-(4-propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on 11,0 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -11 ß-{4- [ 1,1 - (2,2-dimetil-trimetilén - dioxi) - -propil] -fenil)-17a-(l-propinil) - 9 - ösztrén - -5a,17ß-diolt 49 ml 70%-os vizes ecetsavval reagáltatunk az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között. A nyersterméket hexán-aceton-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 133—136°C. [Q]®5 = +123,3° (kloroformban, c = = 0,565). A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: a) 66,7 g 4-bróm-propiofenont 100 g 2,2-dimetil-propán-l,3-diollal ketálozunk, majd a nyersterméket alumíniumoxidon kromatografáljuk. Így 79,7 g ketált kapunk, színtelen olajos anyag formájában. b) 5,39 g magnéziumból, a fenti a) pont szerint kapott 79,7 g; ketálból, 20,4 g 3,3-(2,2- -dimetil-trimetilén-dioxi) -5a, 10a-epoxi-9( 11 ) - -ösztrén- 17ß-olbol és 1,24 g réz(I)-kloridból indulunk ki és ezeket összesen 540 ml abszolút tetrahidrofuránban reagáltatjuk, az 1. példa b) pontjában ismertetett reakciókörülmények között. Kromatografálás után 28,7 g adduktumot kapunk sárgás színű olajos anyag formájában. c) A fenti b) pont szerint kapott 28,7 g terméket az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon Oppenauer-oxidációnak vetjük alá. A nyerstermék kromatografálása után 27,5 g 17-ketont kapunk, szilárd hab alakjában. d) A fenti c) pont szerint kapott ketonból 10,9 g-ot metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példában megadott körülmények között. Ilyen módon színtelen olaj formájában megkapjuk a szükséges 11,0 g kiindulási anyagot. 15. példa 17a-Etinil-17ß-hidroxi-llß-(4-propionil-fe-nil)-4,9-ösztradién-3-on 5,9 g 17a-etinil-3,3-(2,2-dimetil-trimetilén- dioxi) -1 lß-{4- [1,1- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-propil] -fenil]-9-öszt+n-5a,17ß-diolt 25 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 1,99 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 114—117°C. [«ío5 = +122,3° (kloroformban, c = = 0,520). 23 A kiindulási anyag előállítása: A 14. példa c) pontja szerint előállított ketonból 5,8 g-ot a 2. példában leírt módon reagáltatjuk, de propin helyett acetilént alkalmazunk. így 5,9 g etinilezett terméket kapunk színtelen olajos anyag formájában. Ezt további tisztítás nélkül felhasználjuk a fenti ecetsavas hasításhoz. 16. példa 17a-(Br0m-etinil)-17ß-hidroxi-l lß- (4 - -propionil-feni!)-4,9-ösztradién-3-on 40 ml acetonban és 6 ml vízben felszuszpendálunk l-,0 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-l lß- (4- -propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-ont, 60 mg ezüst-nitrátot és 700 mg N-bróm-szukcinimidet, majd a szuszpenziót 25°C hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ammóniaoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk és így 720 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, melynek bomláspontja: 132°C. [a]«5 = +57,2° (kloroformban,c = 0,510). 17. példa 11 ß-(4-Acetil-fenil)-17ß-hidroxi-17a-(3 - -hidroxi-1 (Z)-propenil)-4,9-ösztradién - -3-on a) 9,74 g propargil-alkohol-tetrahidropiranil-éterből, 56,4 ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatból és 10,01 g 3,3-(2,2-dimetil-tri metilén-dioxi)-l lß-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-onból (előállítását lásd a 6. példa c) pontjában) indulunk ki és a 10. példa a) pontja szerint járunk el. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk. így 11,66 g adduktumot kapunk, amely olajos anyag és a diasztereomer tetrahidropiranil-éterek keveréke. b) A jelen példa a) pontja szerint előállított termék 8,66 g-nyi mennyiségét parciálisán hidrogénezzük a 10. példa b) pontjában leírt eljárással, majd a nyersterméket az 1. példával analóg módon ecetsavas hasításnak vetjük alá. Kromatográfiás tisztítás és etanolból végzett kristályosítás után 2,55 g 11 ß- (4- -acetil-fenil)-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l (Z)-propenil)-4,9-ösztradién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 116—118°C. [®]®5 = +193,2° (metilén-dikloridban, c = 0,520). 18. példa 1 lß-(4-Acetil-fenil)-17ß-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-propil)-4,9-ösztradién-3-on A 17. példa a) pontja szerinti termékből 3,6 g-ot feloldunk 30 ml etanolban, majd az oldathoz 320 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normális nyomás alatt addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott (3,6 g) nyersterméket 20 ml 70%-os ecetsavba felvesszük és 45 percig 60°C hőmérsékleten keverjük. Az 1. példában leírtakkal analóg módon történő feldolgozás és 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
