194902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására

1

A találmány tárgya új eljárás részben ismert 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes közbenső termékek tumor-ellenes hatású antraciklin-glikozidok előállításához.

A találmány tárgya így eljárás az (I) általános képletü, ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására. Azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, ismertek. A jelen találmány szerinti, az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás abbáfLáll, hogy

a) a (II) képletü I,$3,6-tetrahidro-ftálsav-di; meMKésztert pn-tetraklorid jelenlétében,

écetsaíhánh ítf r i d de 1 kezelve acetilezzük, majd a ternréket enyhe körülmények között bázissal vagy savval kezeljük;

b) majd az így kapott (III) képletü 1,2,3,6-tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-észtert tozil-hidrazinnal reagáltatjuk;

c) ezután az így kapott (IV) képletü 1,2,3,6- -tetrahidro-4- (1-tozil-hidrazino-etil) -ftálsav-dimetil-észtert katechol-borán-komplex segítségével redukáljuk, majd a terméket nátrium-acetát alkalmazásával átrendezzük, ennek során az endociklusos kettőskötés exociklusos helyzetbe kerül;

d) utána az így kapott (V) képletü 1,2-bisz(metoxi-ka r boni 1 ) -4-etilidén-ciklohexánt kálium-permanganáttal oxidáljuk, és az így előállított alfa-hidroxi-ketont katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-jelenlétében etilén-glikoHal reagáltatjuk;

e) ezt követően az így kapott (VI) képletü 2- -metoxí-karboniI-5-(2-metii-dioxolán-2-iI) - -6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7-ont valamely (VIII) általános képletü, ahol R jelentése a fenti, vegyülettel kondenzáltatunk [ahol a (VIII) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletü, ahol R jelentése a lenti, vegyületet egy alkil-lítiummal reagáltatunk] ;

f) ezután az így kapott (IX) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vegyületet metanolízisnek vetjük alá, és ezáltal a laktongyűrűt felnyitjuk, és a dioxolángyűrűs formában védett oxocsoportról lehasítjuk a védőcsoportot;

g) majd az így kapott (X) általános képletü, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyület oxocsoportját trifluor-ecetsav jelenlétében piridin-borán-komplex segítségével redukáljuk, majd a metoxi-karbonilcsoportot fenildiazometán segítségével benziloxi-karbonil-csoporttá alakítjuk;

h) utána az így kapott (XI) általános képletü, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyület hidroxilcsoport j át észteresítjük és a benziloxi-karbonilcsoportját szabad karboxilcsoporttá alakítjuk oly módon, hogye vegyüle-2

tét piridinben 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel kezeljük, majd a kapott terméket csontszenes palládium katalizátor jelenlétében ciklohexénnel forraljuk;

i) majd az így kapott (XII) általános képletü, ahol

R’ jelentése hidrogénatom, acetóxicsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, vegyületet trifluor-ecetsav-anhidrid és trifluor;ecetsav elegyében gyűrűbe zárjuk, majd az acetoxicsoportot nátrium-metilát segítségével hidrolizáljuk el;

j) ezt követően az így kapott (XIII) általános képletü,, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vegyületben szereplő 1-hidroxi-etil-csoportot ezüst-karbonáttal oxidáljuk, és az így kapott terméket nitro-benzolban alumínium-trikloriddal oxidative demetilezzük; és végül

k) az így kapott (XIV) általános képletü vegyületben szereplő 13-oxocsoportot etilén-glikollal kezelve megvédjük, az így kapott terméket 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében brómmal, vagy pedig N-bróm-szukcinimiddel a 7-es helyzetű szénatomon brómozzuk, majd a 7-brómatomot és a 13-ketálcsoportot elhidrolizáljuk.

A jelen találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek ismertek. A 2-bróm- 1,4,5-trimetoxi-naftalint (VII általános képlet, ahol R jelentése metoxicsoport) R.L. Hainan, R.B. Barber és H. Rapoport írták le [J. Org. Chern., 44, 2153 (1979)]. A (VIII) és (VI) általános képletü vegyületek kapcsolási reakciója regioszelektív módon megy végbe, és magas hozammal szolgáltatja a (IX) általános képletü kulcsintermediert (köztiterméket). A szerves fémvegyület csak a metil-észter karbonilcsoportját támadja meg, a laktongyürü karbonilcsoportjával nem reagál.

A fenti k) reakciólépést a C.M. Wong és munkatársai által leírt módon [Can. J. Chem., 51, 446 (1973)], vagyis úgy végezhetjük el, hogy a brómozást 25’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében brómmal végezzük, majd a 7- -bróm-származék hidrolfzisét és a ketálcsoport lehasítását savas kezeléssel végezzük, vagy pedig eljárhatunk úgy is, hogy a brómozást 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében, és egyidejű besugárzás mellett, N-bróm-szukcinimiddel végezzük, ezután a kapott vegyületet ezüst-acetáttal kezeljük, majd a ketálcsoportot savas kezeléssel elhidrolizáljuk, és végül az acetátcsoportot nátrium-metiláttal elhidrolizáljuk.

A (IX) általános képletü vegyületek optikai rezolválását önmagában ismert módszerekkel, például oly módon végezhetjük, hogy e vegyületek királis rezolválószerekkel diasztereoizomer származékokká alakítjuk. Ha a rezolválást a szintézis ezen lépésében végezzük

194902

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2