194902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására
194902 4 3 el, akkor így (I) általános képletű ( + )-4-demetoxi-6-dezoxi-4- (R-helyettesített) -daunomicinon-származékokat állíthatunk elő. Az (I) általános képletű 6-dezoxi-antraciklinon-származékok — az R helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyület kivételével — újak, és az előállításukra szolgáló eljárás beletartozik a találmány oltalmi körébe. A jelen találmány szerinti eljárástól eltérő módszerrel előállított 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinont, a jelen bejelentő 2,100,257. számú brit szabadalmi leírása ismerteti. A jelen találmány szerinti eljárás hatékonyabb, és jobban elvégezhető nagy léptékben is, mint a korábban leírt eljárás. Az eljárás fő előnye abban áll, hogy szelektív, a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy csak a 6-dezoxi-antraciklinonok keletkezzenek végtermékként, míg az ismert termékeknél mindig 6-dezoxi- és 11-dezoxi-antraciklinonok elegye keletkezik. így a kiindulóanyag és a reakciókörülmények rendkívül lényegesek és előre nem várt módon lehetővé teszik, hogy egyetlen, jól definiált végtermék keletkezzen, nem pedig vegyületek elegye. Nyilvánvaló, hogy vegyületek elegyének keletkezése esetén a hozam is csökken, a termékeket el kell különíteni, és az elkülönített végtermék tisztasága sem megfelelő. Az egész eljárást tekintve megállapítható, hogy az eljárás haladó és hasznos, főként ipari szempontból igen nagy jelentőségű. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa l,2,3,6-Tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-ésZ' ter (III képlet) 10 g (II) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-ftálsav-dimetil-észtert 9 ml ón-tetraklorid jelenlétében, -5°C hőmérsékleten 25 ml ecetsav-anhidriddel reagáltatunk. Utána a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk benzolban, és metanolos sósav-oldatot adunk hozzá. Az így kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 9 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum: molekulaíon: m/z=240. IR-spektrum (KBr): 1720 cm-1 (észter-karbonil); 1660 cm-1 (alfa, béta-telítetlen keton karbonilcsoportja). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 2,33 (s, COCH3), 3,70 (s, -COOCH3) és 6,91 (m, HC=C). 2. példa 1.2- Bisz-(metoxi-karbonil)-4+etilidén-ciklohexán (V képlet) 17 g, az 1. példában leírt módon előállított 1,2,3,6-tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-észtert vízmentes etanolban 14,6 g tozil-hidrazinnal forralunk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott 24 g l,2,3,6-tetrahidro-4- - ( 1-tozil-hidra zino-etil) -ftál sa v-dimetil-észtert vízből kristályosítjuk, op.: 162-163°C. Tömegspektrum: molekulaion: m/z=408. Ezt a vegyületet feloldjuk kloroformban és 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 14 ml katechol -borán-komplexet. Ezután nátrium-acetátot adunk az elegyhez, és forraljuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 10 g (hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z=226. 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,6 (d, J=8 Hz, CH3-CH=), 5,3 (q, J=8 Hz, CH3-CH=). 3. példa 2-Metoxi-karbonil-5-(2-metil-dioxolán-2-il)-6- -oxa-biciklo [3.2.1 )oktán-7-on (VI képlet) 8 g, a 2. példában leírt módon előállított 1.2- bisz- (metoxi-karbonil) -4-etiIidén-ciklohexánt feloldunk 4,8 ml ecetsavat tartalmazó vizes acetonban. Az oldathoz vizes káliumpermanganát-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oxidálószer fölöslegét elbontjuk, majd az elegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetátta 1 kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A 9 g tömegű maradékot feloldjuk benzolban, és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 4 ml etilén-glikolt és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Az elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, és az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és aceton 15:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,0 g (hozam: 33%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 69-71°C. Tömegspektrum: m/z=271 (MH+"). IR-spektrum (KBr): 1790 cm-1 (öttagú laktongyűrű karbonilcsoportja), 1735 cm"1 (észter -karbonil), 1720 cm-1 (keton-karbonil). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,25 (s, CH3), 3,65 (s, COOCH3), és 3,9 (s, -0-CH2-CH2-0 ). 4. példa 2-(l,4,5-Trimetoxi-3-naftil-karbonil)-5-(2-metil-dioxolán-2-il)-6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7- -on (IX általános képlet, ahol R jelentése metoxicsoport) 7 ml 1,65 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot feloldunk 30 ml vízmentes tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
