194895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido-[2,1-b]-benzotiazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új pirimido [2,1 -b] benzotiazolok előállítására. Azt találtuk, hogy bizonyos új pirimido [2,1-b] benzotiazolok érdekes farmakológiái, különösen antiallergiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően új (I) általános képletű pirimido[2,l-b]benzotiazolokat állítjuk elő, ahol — R jelentése hidrogénatom, — R3 azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, — R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkoxivagy adamantiloxicsoport és — R2 jelentése fenilcsöport. „ A fenti (I) általános képletben, ahol az egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkifcsoportokról van szó, ezek előnyösen metil-, etil-, n-propíí-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportok lehetnek. Az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos ciklusos alkoxicsoport például 1-metil-ciklohexil-csoport az adamantiloxicsoport 1-adamantiloxi-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek jellegüket tekintve bázikusak és savaddíciós sókat képezhetnek. A találmány szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R hidrogénatom és R3, metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport és R1 jelentése 1-metil-ciklohexiloxi- vagy 1-adamantiloxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az (1 -metil-ciklohexil) -a-metil-2-oxo-8-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát, valamint az ( 1 -adamantil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát. Az (I) általános képletű új pirimido [2,1 - -b] benzotiazolokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — — ahol R, R1 és R3 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése a fenti és R^ jelentése alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport — (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelyet izolálunk. A találmány szerint az eljárást előnyösen a következő módon hajtjuk végre: a (II) általános képletű 2-amino-benzotiazolt egy (III) általános képletű propioláttal reagáltatjuk, visszafolyató hűtő alatt és alkohol, például etanol, és katalizátor, például palládium jelenlétében. A reakciót előnyösen melegítés közben, például 100-180°C-on, oldószer nélkül végezhetjük. A találmány szerint előállított vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A vizsgált vegyületek különösen figyelemre méltó antiallergiás hatást mutattak. Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben közölt teszt-eredményekkel mutatjuk be. A találmány szerint előállított vegyületeket tehát gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatjuk. 1 2 Az (I) általános képletű vegyületeket a humán- vagy állatgyógyászatban allergia kezelésére használhatjuk. Ilyen vonatkozásban előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatom és R3, metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R hidrogénatom és R3, metil- vagy etilcsoport, R2 fenilcsoportot jelent, R1 jelentése pedig 1-metil-ciklohexil-oxi- vagy 1-adamantiloxi-csoport. Gyógyászati felhasználásra különösen a következő vegyületek alkalmasak: az ( 1-metil-ciklohexil) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát és az ( I -adamantil) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-piri-mido [2,1 -b] benzotiazol-8-acetát. A vegyületeket például allergiás asztma és allergiás eredetű asztmás bronchitis kezelésére használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használjuk, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, legalább egy gyógyászati hordozóval és/vagy segédanyaggal összekeverve. Gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületeket orális, rektális és parenterális, valamint topikális adagolásra alkalmas készítmények formájában szereljük ki, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva. A gyógyszerkészítmények például szilárd vagy folyékony formában készülhetnek, amely formák az állat- és humángyógyászatban szokásosak, ilyenek például a tabletta, beleértve a sima tablettát, vagy a bevont tablettát, zselationkapszula, granulátum, kúp, szirup, aeroszol, krém, kenőcs, injektálható készítmények, amelyek előállítása ismert módon történik. A hatóanyagokat és segédanyagokat gyógyászati készítmények formájában, rendszerint segédanyagokkal együtt állítjuk elő. Ilyen segédanyagok lehetnek a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes közegek, állati vagy növényi zsírok, parafinszármazékok, glikolok és különböző, nedvesítő, diszpergáló és emulgeálószerek és/vagy tartósítok. Előnyösen a készítményeket dózisegységek formájában szereljük ki, mindegyik egység úgy van kialakítva, hogy meghatározott hatóanyag-dózist tartalmazzon. Ilyen megfelelő dózisegységek felnőtt humán kezelésre 0,1- -1000 mg, előnyösen 1-200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi dózis a használt terméktől függően általában 1-1000 mg/nap között változik, orális adagolás esetén felnőtt humán kezelésnél. A (II) általános képletű kiindulási anyagok közül néhány ismert vegyület, amelyek leírása megtalálható például a S.N. Sawhney és társai: Ind. J. Chem., 16B, 605 (1978) irodalmi helyen, valamint a 2015158. számú NSZK-beli közrebocsátási iratban, a 3656958. 2 194895 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
