194895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimido-[2,1-b]-benzotiazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírásban és a 17543A. számú európai közzétett bejelentésben. Bizonyos (II) általános képletű vegyúletek azonban újak. A (II) általános képletű vegyületeket például a-alkil-p-nitro-fenilecetsavból állíthatjuk elő az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R1 jelentése a fenti. Az irodalomból nem ismert (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a-fenil-aidehidekből is, a 2. reakcióvázlat szerint, ahol R, Rr és R3 jelentése a fenti. Előnyös az is, hogyha előállítjuk a (VIII) általános képletű intermediert a 2. reakcióvázlat szerint és ezt (VII) általános képletű intermedierré alkilezzük — ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése a fenti —, az alkilezést például R3I általános képletű alkiljodiddal végezzük és bázisként lítium-diizopropilamidot vagy lítium-N-izopropil-ciklohexilamidot használunk, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az R3RC^csoportoi tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol R3RC^jelentése CH3(ÍH, előállíthatjuk 2-fenil-propionsavból is a 3.''reakcióvázlat szerint, ahol R1 jelentése a fenti. A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk 1-klór-4-nitrobenzolból is a 4. reakcióvázlat szerint ( a reakció első lépéseit K. Hino és társai írták le: J. Med. Chem., 26, 222-226 (1983)). A 4. reakcióvázlatban R jelentése hidrogénatom és R’ jelentése a fenti. A találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg. A százalékok tömegszázalékot jelentenek, kivéve, ha másképp van feltüntetve. 1. példa (l-Metil-ciklohexil) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido {2,1 -b] benzotiazol-8-acetát A lépés: (I-metil-ciklohexi!)-2-(p-nitrofeni!)-propionát) (5., reakcióvázlat szerinti eljárás) 97,5 g 2-(p-nitrofenil)-propionsav (J. Med. Chem., 26, 222-226 (1983)), 40 ml tionilklorid és 500 ml vízmentes toluol kevert elegyét 80°C-on 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék olajat feloldjuk 400 ml vízmentes toluolban és 100 g I-metil-ciklohexanoit adunk az oldathoz. A kevert elegyet 80°C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékleten egész éjjel melegítjük. Az oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A nyers elegyet 600 g szilfciumdioxid-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. (1-metil-ciklohexil.) -2- (p-nitrofenil) -propionátot kapunk 34,95 g mennyiségben, aranysárga szfnű folyadék formájában. 24%-os termeléssel. Az ÍR: Vma* (vékony film) = 2940, 1725 (észter), 1520, 1345 és 1150 cm*1. 3 B lépés: (1-metil-ciklohexil)-2-(p-aminofenil)-propionát 34.9 g l-metil-ciklohexil-2-(p-nitrofenil)-propionát 250 ml vízmentes etanollal készített kevert oldatát atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogéngáz elfogyasztása után a katalizátort celiten keresztül leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsölve ( 1 -metil-ciklohexil) -2- (p-aminofenil) - propionátot kapunk krémszínű kristályok formájában 21,02 g mennyiségben 67%-os termeléssel. Op.: 85-87°C. IR adatok: (KBr): 3640 (-NH2), 3370 ( NH?), 2940, 1710 és 1215 cm"1. C lépés: ( 1 -metil-ciklohexil)-2-amino a-metil-benztiazol-6-acetát 20.9 g (1-metil-ciklohexil)-2-(p-aminofenil)-propionát és 31 g kálium-tiocianát 150 ml jégecettel készített kevert elegyét olajfürdőn 50°C-on melegítjük és 25,6 g bróm 15 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. Az elegyet 50°C-on még 30 percig keverjük, lehűtjük és 1000 ml víz és etilacetát 3:2 arányú elegyébe öntjük. A kapott elegyet pH = 5-6-ra semlegesítjük szilárd nátrium-karbonát alkalmazásával, celiten leszűrjük és a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradék olajat petroléterrel eldörzsölve (I-metil-ciklo-hexil)-2-amino-a-metil-benztiazol-6-acetátot kapunk, krémszínű kristályok formájában 18,62 g mennyiségben, 73%-os termeléssel. Op.: 165-167°C. IR adatok: vma* (KBr): 3410, 2930, 1710 (észter), 1550 és 1215 cin'1. D lépés: ( I-metil-ciklohexil)-a-metil-2-oxo-4- -íenil-2H-pirimido [2,1 -b] benzotiazol-8-acetát 3,2 g (1 -metil-ciklohexil)-2-amíno-a-metil-benztiazol-6-acetát és 3,5 g etil-fenilpropiolát kevert elegyét 160°C-.os olajfürdőben 30 percig melegítjük, ami alatt további 3,5 g etil-fenilpropiolátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet lehűtjük 60°C-ra és óvatosan hozzáadunk 30 ml étert. További hűtés hatására 1,82 g ( 1-metil-ciklohexil ) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2,1-b]benztiazol-8-acetátot kapunk halványsárga kristályok formájában. Termelés: 41%. Op.: 168- 170°C. ÍR adatok: Vmax (KBr): 2930, 1720 (észter), I650v 1510 és 1145 cm'1. Analízis: számított: C 69,93%, H 5,87%, N 6,27%, S 7,18%, talált: C 69,87%, H 5,90%, N 6,23%, S 7,23%. 2. példa (1-adamanti) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H--pirimido- [2,1 -b] benztiazol-8-acetát A lépés: (l-adamantíl)-2-(p-nitrofenil)-propionát. Hasonló módszerrel, mint ahogy előállítottuk az (l-metil-ciklohexil)-2-(p-nitrofenil)-propinátot, 14,6 g 2-(p-nitrofenil)-propion-4 3 194895 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
