194893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D-6- alfa-[(2-oxo- 3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1-il)-karbonil-amino-tienil- 2-acetamido -penicillánsav kristályos nátriumsójának és hatóanyagként ezt a sót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194893 trietil-aminnal, és ezután kb. 10 percig keverjük egészen addig, amíg tiszta oldat keletkezik. Az oldatot 40°C hőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 4,5 ml 3-dimetil-amino-propanolt. —40°C hőmérsékletnél hozzáadunk 1,05 mól (100 ml) klór-hangyasav-etil-észtert és ezután —35 ------30°C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az oldatot —55°C-ra lehűtjük. Ezidő alatt 800 ml vízben feloldunk 1,05 mól (227 g) 6-amino-penicillánsavat és az oldat pH-értékét maximum 7,8-ra beállítjuk 2 n nátrium-hidroxid oldattal, így a 6- -APS-Na-só oldatát állítjuk elő, és az oldatot 1 liter acetonnal felhígítjuk és —10°C hőmérsékletre lehűtjük (még nincs jégképződés). Ezt az oldatot a —55°C hőmérsékletű anhidrid eleggyel amennyire csak lehet olyan gyorsan, egy öntéssel elegyítjük, amikoris a hőmérséklet —30 — —33°C-ra emelkedik, A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a lombikot vízzel annyira melegítjük fel, hogy kb. 50 perc alatt 10-12°C legyen az elegy hőmérséklete. Ezután 3 liter vizet adunk hozzá, az acetont rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk, mégegyszer 6,5 liter vizet és 125 g diatomaföldet adunk hozzá, a pH értéket 7-re beállítjuk, 15 percig keverjük, és leszivatjuk (a centrifugálásnak jobbnak kell lennie, mivel néhány adagnál a leszivatás több óráig is eltarthat). A vizes fázist óvatosan megsavanyítjuk 1 n sósavoldattal, amikoris 4,5-5 pH értékénél D- penicillánsav oltókristályait hozzáadjuk és néhány percig a kristályképződésig keverjük, még mielőtt 2-es pH-értékre továbbsavanyítjuk az elegyet. A szuszpenziót 20 percig keverjük, majd a nagymértékben kikristályosodott terméket leszivatjuk. A nedves nyers terméket lemérjük és 90%-os kitermelés esetén (505 g) legfeljebb 2240 ml vízzel összekeverjük. Ezután 5 liter acetont adunk hozzá, 2 n nátrium-hidroxid oldattal pH = 7-en feloldjuk és gyorsan 1 n sósav-oldattal pH = = 2-re savanyítjuk; néhány másodperc múlva elkezdődik a termék kikristályosodása. A szuszpenziót 2 órán keresztül jégfürdőben állni hagyjuk, majd leszivatjuk és vízzel mossuk, majd P205 felett vákuum szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 64% (375 g). Az NMR-spektrum alapján a termékben a D:L-aránya > 95 : < 5. Az anyalúgból sok víz hozzáadással, dekantálással és átdolgozással, illetve egy éjszakán át friss vízzel történő keveréssel 10-30%-os kitermeléssel olyan penicillánsavat kapunk, amelyben a D:L aránya kb. 40-60. 1.5. összehasonlító példa Ha a termékben a D tartalom 95% alatt van, és az L tartalom 5% felett, akkor a tisztítást a következő módon végezzük el: (ez legfeljebb D:L = 4:1 arányig végezhető el). 5 4 850 g (I) képletü vegyületet, amelyben a D:L = 90:10, feloldunk 3,8 liter víz és 3,8 liter aceton elegyében és az oldat pH-ját vízhűtés közben (belső hőmérséklet ^ 20°C) 2 n nátrium-hidroxid oldattal 7-re beállítjuk. Az elegyet 15 percig keverjük 150 g diatomafölddel, leszivatjuk, és a további 3,8 liter acetonnal elegyítjük. A szuszpenziót 1 n sósavoldattal pH- = 2-re savanyítjuk, beoltjuk, és 2 órán keresztül jégben tartjuk, időnként felrázzuk, majd leszivatjuk, vízzel mossuk, és vákuum szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 672 g (D:L = 98,5 : 1,5 az NRM-spektrum alapján). Az anyalughoz sok vizet adunk, majd dekantáljuk, és egy éjszakán át rázzuk és így további 55 g penicillánsavat (D:L == 63:37) kapunk. 2. összehasonlító példa Az 1. összehasonlító példában előállított kristályos penicillánsavból 377 g-ot szuszpendálunk 1500 ml vízben 450 ml etanolban, majd oldatot készítünk 1 n nátrium-hidroxid hozzáadagolásával, miközben a pH-t 7,0- -7,5 értéken tartjuk Jamennyiben szükséges, G-4-es szűrőn leszűrjük). Ezután hozzáadunk 6 liter izopropanolt és 45 percig kevertetjük, majd leszivatjuk, izopropanollal szuszpendáljuk, ismét leszivatjuk és 24 órán keresztül szárítjuk P205 felett 40°C hőmérsékletű szárítószekrényben. így 318 g terméket állítunk elő (70,5 % kitermelés, 5 HsO-t tartalmazó nátriumsóra számolva.) Az izopropanol tartalom 1-2 %, amely további 4 napos levegőztetős szárítószekrényben sem csökkenthető. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (butil-acetát, butanol, jégecetsav, foszfátpuffer, pH=7) gyakorlatilag egységes. IR-sávok 3650-2500, 1764, 1725, 1660, 1597, 1528,1512, 1271, 1234, 1161, 1018, 742 és 718 cm-1 (Nujolban) NMR-jelek ő = 7,42 (S; LH), 7,3 (D; J = 5Hz, 1H), 7,25 (D; J ~ 1 Hz; 1H), 7,06 (D; .1= 4Hz; 1H), 6,9 (T; J ~ 4- 5Hz; 1H) 6,4 (D; J =4Hz; 1H). 6.2 (Q, J, ~ 4Hz; J2 ~ 1Hz; 1H), 5,5 (S; 1H), 5,35 (S; 2H), 4,05 (S; 1H), 3,65-3,25 (M;4H), 1,38 + 1.3 (D; 6H) (D.O-ban) Az anyalúgból sok vízzel történő hígítással pH = 2-re savanyítással, leszivatással, vízzel történő mosással és P205 felett exikkátorban való szárítással 44 g savat nyerünk vissza. A savat átkristályosítás után ismét felhasználhatjuk, és így az összkitermelés az elhasznált savra számítva közel 75%-ra növekszik. 1. példa A D-6-ja- [ (2-Oxo-3-furfurilidén-amíno-imidazolidin-l-il) -karbonil-amino] -tienil-2-acet-amido]-penicillánsav kristályos nátriumsójának előállítása az amorf nátriumsóból 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
