194893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D-6- alfa-[(2-oxo- 3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1-il)-karbonil-amino-tienil- 2-acetamido -penicillánsav kristályos nátriumsójának és hatóanyagként ezt a sót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194893 eljárással előállított hatóanyagot 24 óránként 1 kg testsúlyra számítva 5-1000, előnyösen 20- 200 mg mennyiségben adagoljuk, adott esetben többszöri egyszeres adagokban. Az egyszeres adag a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot 1 kg testsúlyra számítva előnyösen kb. 1-250 különösen 10-100 mg mennyiségben tartalmazza. Mégis szükséges lehet, hogy az adott adagolástól eltérjünk, mégpedig a kezelt egyén típusától, testsúlyától, a megbetegedés fajtájától, erősségétől a készítmény fajtájától, a gyógyszer alkalmazási módjától, valamint az alkalmazás időtartamától, illetve intervallumától függően. Néhány esetben elegendő, ha az említett menynyiségű hatóanyagból kevesebbet alkalmazunk, máskor pedig a megadott hatóanyag mennyiséget is túl kell lépni. A mindenkor szükséges optimális adagolás és a hatóanyag adagolás módjának a megállapítását minden szakember saját szakismerete alapján könynyen elvégezheti. Az 1. ábra az amorf nátriumsó IR-spektrumát ábrázolja (5. példa szerinti liofilezés, 0 000 392 sz. európai közzétételi irat). Az X tengelyre a hullámhosszakat vittük fel (cm-1). Az Y tengelyen az áteresztés %-os értékeit jelöltük. A spektrum felső szélén megadott számok a p-ban kifejezett megfelelő frekvenciát jelölik. Oldószerként nujolt alkalmaztunk. A 2. ábra az izopropanolból előállított amorf nátriumsó IR-spektrumát ábrázolja (2. összehasonlító példa). A 3. ábra etanolból előállított kristályos nátriumsó IR-spektrumát ábrázolja (1,2. példák). A 2. és a 3. ábrákon az X, illetve az Y tengelyeken megadott számok megfelelnek az 1. ábrán megadott egységeknek. 1.1 összehasonlító példa Az (1) képletű vegyület előállítása 1,142 kg (7,3 mól) D,L-a-tienil-(2)-glicinből és 1,83 kg (7,3 mól) ( + )kámforszulfonsavhidrátot (CSS technikai) feloldunk 72°C hőmérsékleten 2,03 liter vízben forrón leszivatjuk a kis mennyiségben jelenlévő CSS szennyeződéstől, beoltjuk, és állni hagyjuk. 1 óra állás után jeges fürdőbe tesszük, és (kb. 1 órán át) 10°C hőmérsékletig tovább hűtjük. Az elegyet leszivatjuk, gondosan öszszepréseljük, acetonnal mossuk és vákuum-szekrényben szárítjuk. Kitermelés: 898,3 g (31,7%) [a]0=—36,4° (metanolban) IR-sávok: 3260-2100, 1746, 1699, 1620, 1500, 1200, 1140, 1031 és 751 cm“1 (Nojulban) 1.2. összehasonlító példa A (2) képletű vegyület előállítása Az 1.1. példában előállított D-tienil-glicinnek kámfor-szulfonsav sójából 800 g-ot szuszpendálunk 2 liter vízben, és azt felhígítjuk 2,5 liter izopropanollal. Az elegy pH-érté-3 két 6,0-ra állítjuk be 2 n NaOH oldattal. Ezután összekeverjük 2,5 liter izopropanollal, és az elegyet 30 percig keverjük, majd leszivatjuk, és izopropanollal mossuk, ezután éterrel utánmossuk. 24 óra hosszat 50°C-os szárítószekrényben tartjuk, P2Os felett szárítjuk. 292 g (90%) . 1 n HCI: [«]*,=— 115,4° Az IR-spektrum eltér a racém tienil-glicin IR-spektrumától. IR-sávok 3250-2000, 1600, 1498, 1275, 1122, 904, 850, 719 és 688 cm'1 (Nujolban) A sav D = R-konfigurációját cirkulár-dikroizmus méréssel határoztuk meg. 1.3. összehasonlító példa A (3) képletű vegyület előállítása 4,5 liter tetrahidrofurán/víz (1:1)-ben oldott 573 g (3,65 mól) (D)-a-tienil-(2)-glicin pH-ját 7-re állítjuk be állandó keverés és külsű hűtés közben jég/vízzel és trietil-aminnal. Ha bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk, akkor a prekurzorsav nátriumsója az adott koncentráció értéknél kikristályosodik. További hűtés mellett az elegyhez adunk 881 g (3,65 mól) 1-klór-karbonil-2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidinont és egyidejűleg az elegy pH-értékét trietil-aminnal 6,5-7,0 értéken tartjuk. A hőmérséklet 35°C-t nem lépheti túl. Az elegyet addig keverjük, amíg a pH-érték konstans 7-re beáll. Ezután hozzáadunk 1,5 liter vizet, a tetrahidrofuránt rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a vizes fázist 15 percig összekeverjük 350 g diatomafölddel. Ezután a keveréket leszivatjuk, kb. 1 liter vízzel mossuk, és az összeöntött szírietek pH-értékét 2-re állítjuk be 1 n sósav-oldattal, majd rövid idő után leszivatjuk, vízzel, és ezután etanollal és éterrel mossuk, és 60°C hőmérsékletű szárítószekrényben szárítjuk. A termék (1121 g, 85%) (olvadáspont ^ 243°C, bomlik) az NMR-spektrum alapján kb. 1,7 % l-furfurilidén-amino-2-oxo-imidazolidint, kb. 2% étert és egy kevés etanolt tárt â Imaz IR-sávok: 3600-2100, 1721, 1676, 1508, 1324, 1267, 1182, 1012 és 736 cm-1 (Nujolban) NMR-jelek ő= 9,18 (D; J=7,5Hz; 1H), 7,86 (S; 1H); 7,84 (D; J=l,5Hz; 1H), (7,55 (D; J=5Hz; 1H), 7,22 (D; J=4Hz; 1H), 7,1 (Q; J=5Hz: J2=4Hz; 1H), 6,9- (D; J=4Hz; 1H); 6,65 (Q; J,=4Hz; J2=l,5Hz; 1H), 5,78 (D; J=7,5Hz; 1H), 3,95 (S; 4H) (DMF-drben). 1.4. összehasonlító példa A (4) vegyület előállítása Az 1.3. példában előállított prekurzorsavból 1 mólt (362 g -f- 15 g; 96%-os termék) szuszpendálunk 5,5 liter acetonban, majd öszszekeverjük szobahőmérsékleten 1 mól(140ml 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
