194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194892 toriban 0°C és +60°C (visszafolyató hűtővel végzett forralás hőmérséklete) közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Bizonyos (III) általános képletű vegyületek, különösen az L helyén klóratomot tar- 5 talmazók és a (IV) általános képletű vegyületek — önmagukban vagy védett származékaik formájában — ismert vegyületek vagy ismert általános módszerekkel ismert vegyületekből előállíthatok. 10 Az ilyen ismert módszerekre a következőkben néhány példát ismertetünk. A) Valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, A és Z’ jelentése a korábban megadott, X kén- vagy oxigénatomot 15 jelent és W jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom — hőkezeléssel gyűrűzárásnak vetünk alá például a J. Am. Chem. Soc., 100. 8214 (1978) vagy a Chem. Pharm, bull., 29, 3158 20 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon. B) Valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, A, X és Z’ jelentése a korábban megadott és W’ jelentése sza- 25 bad vagy védett hidroxilcsoport — hőkezeléssel gyűrűzárásnak vetünk alá szerves foszfit, előnyösen trimetil- vagy trietil-foszfit jelenlétében a Chem. Pharm. Bull., 31. 768 (1983) vagy a Tetrahedron Lett., 25. 2395 3Q (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon. C) Valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R, X, Z és T jelentése a korábban megadott «tk valamely (VIII) álta- 35 lános képletű karbonsavval — a képletben W jelentése a korábban megadott — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk például a 2 118 181A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismer- 40 teteit módon. Közelebbről, a C) eljárás az A helyén Z-O-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (III) és (IV) általános képletű köztitermékek előállítására, a B) eljárás a (IV) általános képletű köztitermékek előállítására, míg az A) eljárása (III) vagy (IV) általános képletű köztitermékek előállítására használható. A védőcsoportok eltávolítását önmagukban ismertetett módszerekkel végezhetjük, így például a szililcsoportokat enyhén savas körülmények között vagy fluoridionok hasz5 nálatával, például tetrabutil-ammónium -fluoriddal távolíthatjuk el. A 4-nitro-benzilcsoportokat redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel vagy fémekkel, például vassal vagy cinkkel távolíthatjuk el. Az allil-karboxilátokat szerves savval vagy sójával, például ecetsavval, 2-etil-hexánkarbonsavval vagy ezek nátrium- vagy káliumsóival végzett transzallilezés útján hasíthatjuk. Ehhez a reagáltatáshoz katalizátorként trifenil-foszfinból és palládiumból álló komplexet, előnyösen tetrakisz- (trifenil-foszf in) -palládiumot használunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben végrehajtott sóvá alakítását ismert módszerekkel végezhetjük. A (II), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos, széles spektrumú antibakteriális ágensek. Más penem-származékokkal, például a (IV) általános képletű penemvegyületek nátriumsóival vagy az (I) általános képletnek megfelelő, de Q helyén kvaterner ammóniumcsoport helyett aminocsoportot tartalmazó penemvegyületekkel összehasonlításban az (I) általános képletű vegyületek lényegesen megnövelt in vitro aktivitást mutatnak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben. További előnyük, hogy más penemvegyületekhez képest szokatlanul meghosszabbodott a plazmaszintjük és — in vitro parenterális beadás után vizsgálva — igen hatásosan gyógyítják mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéseket, ugyanakkor toxicitásuk lépegében elhanyagolható. Az I. táblázatban egy tipikus találmány szerinti vegyület, a későbbiekben ismertetésre <erülő 2. példa szerinti, (LXXXVII) képletű 5. vegyület in vitro aktivitását mutatjuk be a .1. Antibiotics, 35, 1248 (1982) szakirodalmi helyről ismert,FCE 21420 jelzésű, (LXXXVIII) hépletű klasszikus penem-analóggal és a harmadik generációs cefalosporinokhoz tartozó Gefotaxime-mal összehasonlításban. A II. táblázatban az 5. vegyület in vivo aktivitását mutatjuk be. 6 I. táblázat Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szembeni in vitro kifejtett antibakteriális aktivitás (y/ml) agarhígításos módszerrel meghatározva Mikroorganizmus 5. vegyi let FCE 21420 Cefotaxime Staphylococcus aureus Smith 0,011 0,046 0,77 S. aureus 209 P 0,005 0,046 1,56 S. epidermidis 0,19 0,76 6,25 4
