194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194892 nyers (3S) - [ ( 1 R)-hidroxi-etil] - (4R)-trifenil-metiltio-1- ( 1 -a 11 i loxi-kar bon i 1 -1-trifenil -foszforanilidén-metil)-azetidin-2-ont kapunk kvantitatív hozammal hab formájában. B) lépés: Nitrogénatmoszférában sötétben 8,5 g ezüst-nitrát telített, 333 ml metanollal készült oldatához 20°C-on hozzáadjuk az A) lépésben kapott termék és 2,7 g imidazol 100 ml metanollal készült oldatát. 5 perc elteltével az oldószer túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, 150 ml-re betöményítjük és keverés közben 300 ml dietil-étert adunk hozzá. További 10 percen át tartó keverést követően a kicsapódott (3S)- [(ÍR)-hidroxi-etil] -1 -( 1 -alli 1- oxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil) - -2-oxo-azetidin-4-tiol-ezüstsót 24,5 g (100%) mennyiségben fehér csapadék formájában különíthetjük el. IR (CHC13) vmax 1740, 1615 cm"1. C) lépés: A B) lépésben kapott termékből 24 g-ot a 10. példa B) lépésében ismertetett módon 11,7 g alfa-bróm-tolusavkloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása és a nyers termék kromatográfiás tisztítása után 20,6 g mennyiségben (3S) - [(ÍR)-hidroxi-etil]— -(4R)- [4-(bróm-metil)-fenil] -tio-1 - ( 1 -a 11 iloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil) -azetidin-2-ont kapunk hab formájában. ÍR (CHCI3) \max 1750, 1660, 1605 cmH. D) lépés: Nitrogénatmoszférában a C) lépésben kapott terméket toluolos oldatban 90°C-on hidrokinon jelenlétében 10 órán át melegítjük. Szilikagélen végzett kromatografáláskor először kis mennyiségű 5-[4-(bróm-metil) -fenil] -1,3-tiazol-4-karbonsav-allilészter nyerhető, majd ezután 8,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyület, amelynek fehér tűkristályai dietil-éterből végzett kristályosítás után 121 — 122°C-on olvadnak. NMR (200 MHz, CDC13) Ô 1,36 (3H, d, J = = 6,3 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 1,5 és 6,6 Hz), 4,27 (1H, dq, J = 6,3 és 6,6 Hz), 4,47 (2H, s), 4,57 (2H, m), 5,14 (1H, d, J = 10,0 Hz),5,15 (1H, d, J= 17,0 Hz), 5,7—5,9 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,4—7,5 (4H, m). 12. példa (5R,6S) -6- [ ( ÍR) -Hidroxi-etil] -2-{4- [ (3-hidroxi-piridinio) -metil] -fenil]-penem-3-karboxilát (16. vegyület) 110 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [4- (bróm-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter és 125 mg3-(terc-butil-dimetil-szililoxi) -piridin 2 ml dimetil - -formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az ekkor kivált sárgás csapadékot elkülönítjük, 100 mg mennyiségben (5R,6S) - -6- [ (ÍR)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2-{4-19- [(3-hidroxi-piridinio)-metil] -fenil)-pené4rí-3 -karbonsav-allilészter-bromidsót kapva. NMR (90 MHz, CDC13) 6 ppm 0,12 (6H, s). 0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,70 (IH, dd, J = 1,6 és 5,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 5,0 és 6,0 Hz), 4,45(2H, m), 5,02 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,5—5,7 (IH, m), 5,82 (2H, s), 7,50 (4H, s), 7,4—7,7 (IH, én), 7,8— 8,0 (1H, m), 8,2—8,4 (1H, m), 8,68 (IH, m), 9,26 (IH, széles s). Ezt a vegyületet feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 100 ml ecetsavat és 125 mg tetrabutil-ammónium-f 1 uorid-trihidrátot adunk és az így kapó t reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékot részleges tisítításnak vetjük alá szilikagélen, acetonitril és víz elegyeivel eluálva. A kapott oldatot azután vákuumban bepároljuk. 80 mg mennyiségben sárga olaj formájában (5R,6S)-6- [(ÍR)-hidroxi-etil] -2-(4- [ (3-hídroxi-píridínio)-metil] -fenil}-penem-3-karbonsav-al lilészter-bromidsót kapunk. Ezt a terméket azután feloldjuk tetrahid ro'urán és diklór-metán elegyében, majd a kapó t oldathoz egymás után 0,8 ml ecetsavat, 80 mg trifenil-foszfint és 30 ml tetrakisz (trifer:il-foszfin)-palládiumot adunk. Az ezután a ko-ábbi példákban ismertetett módon végrehajtott reagáltatás eredményeképpen 20 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍR: vmo, (KBr) 3400, 1770, 1600 cm"1 UV: kmax (H20) 326, 250 nm. 13. példa (f»R,6S) -6- [ ( 1R)-Hidroxi-etil]-2-{4- [ (4-etánszulfonát-1 -piridínio) - metil] -fenil)-penem-3- -karbonsav (17. vegyület) 100 mg (5R,6S)-6- [( 1 R)-hidroxi-etil] -2- - [4- (bróm-metil)-fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter és 145 mg 4-piridín-etánszulfonsav-nátriumsó vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Fagyasztva szárítás után 40 mg mennyiségben (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil] -2-{4- [ (4-etánszulfonát-1 - piridínio) -metil] -fenil)-penem-3-karbonsav-allilészte't kapunk. IF (KBr): v 3400, 1790, 1710 cm"1 UV (H2O/10%-CH3CN) : k 336 nm NMR (200 MHz, D20) ő ppm 1,30 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,34 (4H, m), 4,05 (IH, d, J = = 16,2 Hz), 5,6—5,8 (IH, m), 5,78 (2H, s), 5,30 (IH, d, 1,5 Hz), 7,46—7,54 (4H, ABq, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,77 (2H, d, J = 6,7 Hz). Ha ezt a terméket a 2. példában megadott reakciókörülmények között ecetsav, trifenil-foszfin és tetrakisz (trifení 1 -foszfin)-palládium alkotta rendszerrel kezeljük, akkor 20 mg 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
