194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
1 19489 i 2 A találmány tárgya eljárás új 6-(triszubsztituált-metil) - penicillánsav-származékok előállítására, melyek új 6- (szubsztitüált-metilénj-penicillánsavak, bizonyos észtereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállításánál alkalmazhatók közbenső termékként. Ez utóbbiak béta-Iaktamáz inhibitorként használhatók. Az 50.805 számú európai szabadalmi bejelentés a (III) általános képlett! vegyület, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése cianocsoport vagy bizonyos karbonil szerkezeti egység, R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy könnyen hídról izá Iható csoport, mint hatásos béta-laktamáz inhibitor leírását tartalmazza. Ugyanebben a leírásban a 6-oxo-penicillánsav észtereket, ezeknek megfelelő szulfonokat és szulfoxidokat, valamint egy olyan előállítási eljárást is leírtak, amelyben a (III) általános képletű vegyületet a fenti vegyületek és R1R2C=P(C6H5)3 foszforán reakciójával állítják elő. A GB 2 053 220A brit szabadalmi leírásban egyebek mellett leírták a (III) általános képletű 6-metilén-1,1-dioxo-penicillánsavat és észtereit, ahol az általános képletben n jelentése 2, R’ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kívánt esetben szubsztituált alkilcsoport, arilcsoport, kívánt esetben szubsztituált cikloalkil-csoport, aralkilcsoport, vagy kívánt esetben szubsztituált aminocsoport, vagy a kapcsolódó szénatommal együttesen R' és R2 jelentése héttagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű. A 4 287 181 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették bizonyos 6-szubsztituált penicillánsav-1,1-dioxidokat és ezek észtereit, ahol a 6-szubsztituens a (XIII) általános képletű csoport, és egyebek között R3 jelentése hidrogénatom vagy alkanoilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy piridilcsoport, amelyek hatásos béta-laktamáz inhibitorok. A T/37799 számon közzétett magyar nyílvánosságrahozatali irat tárgya eljárás új (I) általános képletű 6- (szubsztituált metilén)-penicillinátok, ahol az általános képletben n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése Ra vagy R*, ahol Ra jelentése karboxil-védőcsoport, amely lehet tetrahidropiranil-csoport, allilcsoport, benzilcsoport, 4-nitro-benzil-csoport, benzhidril-csoport, 2,2,2- -triklór-etil-csoport, t-butil-csoport és fenacil-csoport, és R* jelentése hidrogénatom vagy in vivo könnyen hidrolizálható. észterképző csoport, amely lehet 3-ftalidil-csoport, 4-krotonlaktoniNcsoport, gamma-butirolakton-4-i'-csoport, (XIV)," (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű csoport; és R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 jelentése 1—5 szénatomszámú alkilcsoport és R14 jelentése a (XVIII) vagy (XIX) általános képletű csoport, ahol X2 jelentése egy ismert cefalosporin bé.ta-laktám antibiotikum 3-helyzetü szubsztituense, és R15 jelentése egy ismert penicillin vagy cefalosporin béta-laktám antibiotikum 6-, illetve 7-helyzetü szubsztituense előállítására. E vegyületek előállításán közbenső termékek a (II) általános képletű vegyületek. A találmány tárgya tehát eljárás (II) általános képletű 6-(Rl2,Rl3-szubsztituált-hidroxímetil)-penicillánsavak, észtereik és gyógyszerészetileg elfogadott sóik előállítására, ahol az általános képletben a jelentése 0 vagy 2, K3 hidrogén- vagy brómatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy R“ csoport, ahol Ra allil-, benzil-, (1—4 szénatomos)-alkil-karboniloxi-metil- vagy benzhidrilcsoport, és R18 hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, pirazinil-karbonil- vagy benzilcsoport, R12 és R13 közül az egyik hidrogénatom és a másik vinil-, fenil-, furil-, tienil-, N-metil-pirrolil-, N-acetil-pirrolil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinilvagy (XXVI), (XXVII), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV) vagy (XXXVI) általános képletű csoport, t értéke 0, 1 vagy 2, X, jelentése kén- vagy oxigénatom, vagy =NR" általános képletű csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos a ! ki I-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, és R11 hidrogénatom, metil-, etil-, n-propilvagy acetilcsoport. A (II) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyüld alkalmas közbenső terméke a megfelelő (I) általános képletű 6-(szubsztituált-metilén)-l,l-dioxo-penicilIanátok előállításának. Ezen túlmenően az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy in vivo könnyen hidrolizálható észtercsoport maradék alkalmazhatóak mint béta-laktamáz inhibitorok, különösen amennyiben valamilyen béta-laktám antibiotikummal kombinációban alkalmazzák őket. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös (II) általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 0 vagy 2, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
