194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
194891 R12 és R13 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése vinilcsoport, 2-furil-csoport, 2-tienil-csoport, N-metii pirrol-2-il-csoport, N-acetil-pirrol-2-il-csoport, (XXXI), (XXXII) vagy (XXXVI) általános képletű csoport és R18 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható karboxil-csoport védőcsoportok, amelyek esetében Ra jelentése allilcsoport, vagy benzilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható az allilcsoport, mert ennek előállítása és eltávolí tása viszonylag szelektív. Az olyan (II) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, béta-laktamáz enzimek hatásos inhibitoraiként alkalmazhatók. Ezen a mechanizmuson keresztül ezek a vegyületek megnövelik a béta-laktám antibiotikumok (penicillinek és cefalosporinok) aktivitását, különösen olyan mikroorganizmusokkal szemben, amelyek részben vagy egészen rezisztensek a béta-laktám antibiotikumokkal szemben, mivel olyan enzimeket (béta-laktamázokat) termelnek, amelyek teljesen vagy részben lebontják a béta-laktám antibiotikumokat. Ezzel a módszerrel a béta-laktám antibiotikum hatás-spektruma szélesíthető. A találmány szerinti vegyületek általában hatásosak a béta-laktám antibiotikumok hatásának megnövelésében, de előnyösen klinikailag használatban kipróbált penicillin vagy cefalosporin vegyületekkel, mint amoxicilinnel, ampicillinnei, karbonilcillinnel, indani l-karben ici 11 innel, fenil-karbenicil linnel, cefaklórral, cefadroxillal, cefalorammal, cefamandollal, cefamandol-nafáttal, cefaparollal, cefatrizinnel, cefazolinnal, cefbuperazonnal, cefoníciddel, cefmenoximmal, cefodizimmel, cefoperazonnal, ceforaniddal, ceíotaximmal, cefotiammal, cefoxitinnel, cefpiramiddal, cefpirommal, cefszulodinnal, ceítazidimmal, ceftizoximmal, ceftriaxonnal, cefuroximmal, cefacetrjllel, cefaloxinnal, cefaloglicinnel, cefaloridinnel, cefalotimmal, cefapirinnel, cefradinnal, ciklacillinnel, epicil 1 innel, furazlocillinnel, hetacillinnel, lenampicillinnel, levopiropiIci 1- linnel, mecillinammal, mezlocillinnel, penicillin G-vel, penicillin V-vel, feneticillinnel, piperacillinnel, pirbenicillinnel, pivampicillinnel, szarmoxicillinnel, szarpicillinnel, szuncillinnel, talampicillinnel és tikarcillinnel, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóival kombinálva alkalmazhatók. A fenti béta-laktám vegyületekre megadott nevek USAN elnevezések, azaz az amerikai egyesült államokban elfogadott nevek. A találmány szerinti eljárással előállított béta-laktamáz inhibitorok ugyancsak alkalmazhatók a 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino) -acetamido) -3- (5,6-dihidro-4-piridínium) -metil-3-cefém-4-karboxiláttál (HR- 810) ; 7- (2- (2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino) -acetamido) -3- (/N-metil-pírrólidinium/-3-metil)-3-cefém-4-karboxiláttal (BMY-28,142); és 7- [D-2-(/4-karboxi-5-imidazol/-karboxamido) -2-fenil-acetamido] - 3- (4- (2-szulfonáto-etil)-piridínium)-3-cefém-4-karbonsavval képzett kombinációban is. Habár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a béta-laktám antibiotikumoktól elkülönítve is adagolhatok, előnyösen kombinált dózis formát alkalmazhatunk. Az orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítményben 1:3 és 3:1 közötti súlyarányú (II) általános képletű béta-laktamáz inhibitort és béta-laktám antibiotikumot alkalmazunk, olyan összmennyiségben, amely egyszeri vagy szokásosan többszöri kezelés esetében emlősök baktériumos fertőzésének hatásos kezelésére elegendő. Továbbá az olyan, a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, kationos sók képzésére alkalmas és ezek a gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal képzett sók ugyancsak a találmány szerinti e'járás tárgykörébe tartoznak. Ilyen alkalmazható kationok a nátriumion, a káliumion, az ammóniumion, a kalciumion, a magnéziumion, a cinkion, valamint a szubsztituált ammonium sók, amelyeket aminokkal, mint például dietanol-aminnal, kolinnal, etilén-diaminnal, etanol-aminnal, N-metil-glükaminnal és “prokainnal képezünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a peniciilánsav származékai. A penicillánsav-származékokban a szaggatott vonallal jelzett szubsztituens kötések azt jelképezik, hogy a szubsztituens a biciklus síkja alatt helyezkednek el.Ezeket alfa-kon figurációjú szubsztituenseknek nevezzük. Ezzel ellentétesen, a vastag vonallal jelzett szubsztituens kötések azt jelképezik, hogy a szubsztituens a biciklusos gyűrű síkja felett helyezkedik el. Az ilyen szubsztituenseket béta-konfigurációjú szubsztituenseknek nevezzük. Amennyiben a képletekben a szubszt tuens normál folytonos vonallal jelzett kötéssel kapcsolódik a központi gyűrűrendszerhez, ez azt jelenti, hogy a szubsztituens lehet a biciklusos gyűrű síkja alatt és felett is, azaz akár alfa-,akár béta-konfigurációjú lehet. A találmány szerinti eljárással például az A. és B. módszerekkel állíthatjuk elő a kívánt vegyületeket. Amennyiben az A. módszer segítségével kívánjuk a találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben n jelentése 2, X3 és R18 mindegyikének jelentése hidrogénatom, előállítani, a kívánt (IX) általános képletű 6-alía-bróm-1,1 dioxo-penicillanát észter kiindulási anyagot ekvimoláris mennyiségű kis molekulasdlyú Grignard reagens, mint például metil-magnézi am-bromid, etil-magnézium-kiorid vagy butit-magnézium-jodid segítségével, éter típusú oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy díetil-éterben, —80°C—25°C közötti, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
