194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 sal a -COXR4 általános képletü csoportra. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém, különösen nátriumvagy kálium-karbonát, hidrogén-karbonát vagy hidroxid; primer amin, így metit-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin; alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek pKa értéke 5-9 közötti, így imidazol, piridin vagy helyettesített piridin, például alkilcsoporttal, aminocsoporttal vagy alkil-amino-csoporttal helyettesített piridin, például 4- -metil-piridin vagy 4- (dimetil-amino)-piridin. Különösen előnyös az imidazol. A reakciót általában oldószerben vagy hígítószerben folytatjuk le. Sokféle oldószert vagy hígítószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között közömbösek, fgy használhatunk oxigéntartalmú szénhidrogéneket, például alkoholokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így etanolt; étereket, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így dietilétert, tetrahidroíuránt vagy dioxánt; ketonokat, amelyek célszerűen legfeljebb 4 szénatomosak, így acetont és metiletilketont; észtereket, így metil-acetátot és etil-acetátot; amidokat, így dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot; klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt vagy széntetrakloridot; aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt; egyéb szénhidrogéneket, így acetonitrilt vagy nitro-metánt. Két vagy több oldószer elegyét is használhatjuk, és a szerves oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen vízzel elegyedő szerves oldószert használunk 5-20 térfogat% vízzel együtt. A reagáltatást általában 0 és 40°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A (IV) általános képletű vegyületet a fentebb leírt módon alakíthatjuk (I) vagy (la) általános képletű vegyületté. A (IX) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletü vegyület in situ képződésén keresztül alakíthatjuk az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté, vagy az -XR4 általános képletű csoportot a (IX) általános képletben az aminnal cserélhetjük ki a ciklizálás előtt. Mindkét eljárástípus a találmány részét képezi. Az (I) általános képletű vegyületet vagy annak (la) általános képletű észterét a B. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő,ahol a képletekben R, R1, R3, R'3, R14 és R15 jelentése a fenti, R23 jelentése karboxilcsoportot védő csoport. A (VI) általános képletű vegyületet úgy alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületté, hogy bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket egy olyan aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, amely tartalmazza az 11 R15 csoportot. Ilyen vegyület például a (XI) általános képletü acil-halogenid. Ezeket a reakciókat hasonló módon vitelezzük ki, mint az A. reakcióvázlatnál a megfelelő (VI) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját, majd a (XI) általános képletű vegyülettel történő reagáltatást. A (XII) általános képletben R23 jelentése egy karboxilcsoportot védő csoport. Előnyösen olyan karboxilcsoportot védő csoportot használunk, amely hasonló körülmények között távolítható el, mint az R13 hidroxilcsoportot védő csoport, azaz célszerűen savas közegben. Ezekre a hidroxilcsoportot védő csoportokra példákat fentebb ismertettünk a (VII) általános képletű vegyülettel kapcsolatban. R23 jelentése előnyösen szililcsoport, mint amilyent például az R13 szubsztituensre vonatkozólag fentebb leírtunk, különösen difenil-(tercier-butil)-szilil-csoport. A (XII) általános képletü vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletű vegyületté a két védőcsoport — R13 ás R23 — eltávolításával. A (XIII) általános képletű vegyület kló•ozását hasonló módon vitelezhetjük ki, amint azt az A. reakcióvázlatnál a (VIII) általános képletű vegyület klórozásával kapcso'atban leírtuk. A kapott (XIV) általános képietű vegyületet bázis jelenlétében alakíthatjuk az (V) általános képletű vegyületté, amint azt az A. reakcióvázlatnál a (IX) általános Ííépletű vegyület gyűrüzárásával kapcsolatban leírtuk. Az (V) általános képletü vegyületet a fentiek szerint alakíthatjuk a (II) általános képletű vegyületté, majd pedig az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté. Mind az A., mind pedig a B. reakcióvázlat szerinti eljárásnál előnyös lehet, ha a kívánt (la) általános képletű vegyület kialakításáig megtartjuk az R karboxilcsoportot védő csoportot, amelynek jelentése a fent megadott, előnyösen p-nitro-benzil-csoport. Máskor viszont, ha például egy (IV) általános képletü vegyületet alkalmazunk, kívánatos lehet, hogy R jelentése hidrogénatom legyen. Az R karboxilcsoportot védő csoportot a reakciósor bármelyik alkalmas pontján eltávolíthatjuk a 2-karboxilcsoportróI. Kívánt esetben egy -COOR általános képletű észtercsoportot a reakciósor bármelyik részén átészterezhetünk észtercserével. Ezt különösen az (la) általános képletű észter kialakítása után végezzük el, hogy egy másmilyen (la) általános képletű észtert kapjunk, például egy olyant, amely fiziológiás körülmények között az (I) általános képletű szabad savvá vagy annak sójává alakítható. Ügy is eljárhatunk, hogy egy kapott (la) általános képletű észtert a szabad savvá vagy annak sójává alakítunk; egy szabad savat észterezhetünk vagy sóvá alakíthatunk; vagy egy sót a szabad savvá, egy észterré vagy egy másmilyen sóvá alakít12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
