194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 14 hatunk. Mindegyik esetben a só különösen egy fiziológiailag elviselhető só, az észter pedig célszerűen olyan, amely fiziológiai körülmények között eltávolítható. Ezekre a műveletekre fentebb soroltunk fel példákat. Mind az A., mind a B. reakcióvázlat szerinti eljárás bármelyik szakaszában a reakcióelegyből elkülöníthetjük a kívánt vegyületet, és kívánt esetben a szerves vegyületek tisztításánál szokásos alkalmas módszerekkel, például kromatográfiásan és kristályosítással tisztíthatjuk. Amint arra fentebb már utaltunk, a különböző közbenső termékeket különféle izomerek elegyei alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomerelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezoválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatjuk fel a következő reakciókhoz. A (VIII) vagy (XIII) általános képletü vegyület 4R-izomerjének a klórozása túlnyomórészt a (IX) általános képletű vegyület, illetve a (XIV) általános képletű vegyület 4S-izomerjét szolgáltatja. A (IX) vagy a (XIV) általános képletű vegyületnél a 4S- és 4R-izomer aránya függ a klórozószertől és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3:1 és akár 18:1 közötti. A 4R- és 4S-izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton. A (IX) és (XIV) általános képletű vegyületeknél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésnél. Egyes esetekben a (IX) vagy (XIV) általános képletű vegyületet gyakorlatilag tiszta E- vagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4R- és 4S-izomereket kívánt esetben még az egyes E- és Z-izomerekre választhatjuk szét. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-izomert, előnyös azonban a 4R- és a 4S-izomer szétválasztása a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt, mivel a 4S-izomer bázissal reagáltatva a kívánatosabb (IV) vagy (V) általános képletű 5R-izomerré, majd utána az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté alakul. Amint azt fentebb már említettük, az (I) általános képletű vegyület 5-ös, 6-os és 8-as szénatomja, egymástól függetlenül R- vagy S-konfigurációjú lehet. Bármilyen, két vagy több izomerből álló keveréket rezolválhatunk, ha szükséges, vagy az (I) általános képle'tű vegyületet izomerkeverék alakjában használhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyület 5-ös helyzeténél az előnyös konfiguráció általában R, a természetben előforduló penicillineknél és cefalosporinoknál fennálló konfigurációnak megfelelően, a 6-os helyzetnél az előnyös konfiguráció S, a 8-as helyzetnél pedig R. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá a 2-karboxilcsoport észterei és sói béta-laktamáz-inhibitorok, és a vegyületek ál13 8 tatában ellenállnak a Gram-pozitív organizmusok, például a Staphylococcus aureus, és a Gram-negatív organizmusok, például az Enterobacter cloacae által termelt béta-laktamázok hatásának. A vegyületek maguk antibakteriális tulajdonságokkal is rendelkeznek, ennek következtében felhasználhatók embereknél és állatoknál az olyan bakteriális fertőzések kezelésére, amelyeket Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok, például a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa vagy Proteus morganii okoznak, még akkor is, ha a felsorolt baktériumok némelyik törzse penicillinnel szemben rezisztens. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek (és a 2-karboxilcsoport észterei), amelyek észterezett hidroxilcsoportot tartalmaznak 8-as helyzetben, szintén rendelkeznek antibakteriális és/vagy béta-laktamáz-gátló tulajdonságokkal, különösen, mivel a 8-as helyzetű észtercsoport észterázokkal in vivo elhasítható. Ezen túlmenően, a 8 hidroxil-csoport észterezése növelheti a felszívódás mértékét orális beadás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek beleérthetők a 2 102 798 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünk (I) általános képletebe, azonban ott sem maguk a vegyületek, sem az előállításuk nincs leírva. Emellett a jelen bejelentésben szereplő (I) általános képletű vegyületek az antimikróbás hatás tekintetében előnyösebbek, mint a korábbi szabadalmi bejelentésünkben tárgyalt megfelelő helyettesítetlen fenoxivegyület. Például a kálium-5R-3- (4-karbamoil-fenoxi) -6S- ( 1R-hidroxi -etil)-7-oxo -4-tia -1 - azabiciklo [3, 2,0] hept-2-én-2-karboxilát különféle mikroorganizmusokkal, különösen béta-laktamázt termelő organizmusokkal szemben antibakteriális hatása nagyobb, mint a megfelelő helyettesitetlen 3-fenoxi-vegyületé, amint az az alábbi táblázatból látható. Az antimikróbás hatást a minimális gátló koncentráció (MIC) mérésével határoztuk meg. A vegyületek MIC-értékét egy standard vizsgálat, az „agar hígításos vizsgálat“ segítségével határoztuk meg, Lorian szerint [Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams and Wilkins, Baltimore/London, 1980] a következőképpen: Mindegyik vizsgált vegyületből sorozathígítást végeztünk, kétszeresen csökkenő koncentráció alkalmazásával, Petri-csészékben, amelyek 15-15 ml Mueller Hinton agart (gyár+ó: Difco) tartalmaztak. A bakteriális növekedés vizsgálatához kontrollként egy olyan Petri-csészét használtunk, amely csak a Mueller Hinton agart tartalmazta. Az egyes Petricsészék tartalmát többpontos ojtókészülék (gyártó: Denley) segítségével fertőztük meg, amellyel 0,6 pl mennyiséget juttatunk a Pet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
