194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 194890 40 híg sósav-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve. Ilyen módon 3,24 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) Vmajr-érték: 1786 cm-1. lH-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,39 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,80 (1H, széles szingulett); 3,83 (1H, kettős dublett, J = = 1,1 Hz és 6,7 Hz); 4,23-4,44 (1H, multiplett); 5,22, 5,41 (2H, AB kvartett, J= 13,7 Hz) 5,71 (1H, dublett, J= 1,1 Hz); 7,22, 8,05 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,52, 8,19 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz); 7,40-7,54 (5H, multiplett). 47. példa 5(R) ,6(S) - J1 (R) -Hidroxi-etil] -7-oxo-3-- [4- ( N-propil-karba moil ) -fenoxi] -4-tia -1- -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-- (4-nitro-benzil) -észter 51 mg 5(R),6(S)- [1 (R)-hidroxi-etil] -7- -oxo-3- [4-(feniI-tio-karboníl)-fenoxi] -4-tia-lazabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4- -nitro-benzil)-észter és 34 mg ezüst-trifluor-metánszulfonát vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0°C-on, keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtettünk vízmentes acetonitrilben oldott 14,5 pl n-propil-amint. A reakcióelegyet addig kevertük szobahőmérsékleten a fénytől védve, amíg a reakció be nem fejeződött. Az oldatot szűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 23 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) "V max' érték: 1784 cm *. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 1,00 (3H, triplett, J=7,3 Hz); 1,38 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,57-1,76 (2H, multiplett); 3,37-3,49 (2H, multiplett); 3,79 (1H, kettős dublett, J=1,4 Hz és 6,8 Hz); 4,25-4,37 (1H, multiplett); 5,-23, 5,43 (2H, AB kvartett, J= = 13,8 Hz); 5,67 (1H, dublett, J= 1,4 Hz); 6,15 (1H, triplett, J=8,8 Hz); 7,18, 7,78 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,54, 8,81 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz). 48. példa 5(R) ,6(S) - [1 (R) -Hidroxi-etil] -3- [4-N-metil-karbamoil) -fenoxi] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter A 47. példában leírtakkal analóg módon jártunk el, és 87,5 mg 5(R),6(S)-[1 (R)-hidroxi-etil] -3- [4- (feniltio-karbonil) - fenoxi] -7- -oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észterből kiindulva, 58 mg ezüst-trifluor-metánszulfonát és 0,45 mól metilamin (éteres oldat) felhasználásával 44 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő. Infravörös spektrum (kloroform) vműi-érték: 1780 cm-1. 'H-MMR-spektrum (deutero-aceton) delta-értekek * 1,19 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,86 (3H, szingulett); 3,80 (1H, kettős dublett, J = 1,5 Hz és 6,3 Hz); 4,06-4,17 (1H, multiplett); 5,17, 5,34 (2H, AB kvartett, J= 14,2 Hz); 5,74 (IH, dublett, J=l,5 Hz); 5,17, 5,34 (2H, AB kvartett, J=8,8 Hz); 7,55, 8,08 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,71 (ÍH, széles szingulett). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-származékok — ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és a -CONHR1 általános képletű csoport a fenilcsoport 3- vagy 4-helyzetü szénatomjához kapcsolódik — vagy a 2 -karboxilcsoporton (2 - 5 szénato - mos)alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos)a 1 ki 1 -, (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi- ( 1 -4szénatomos)alkil- vagy 2-oxo-5-(l-4 szénatomos)alki l-dioxen-4-il- ( 1 -4 szénatomos) alkil-csoportta1, és/vagy a 8-hidroxilcsoporton 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal észterezett származékaik, valamint bázissal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (H) általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő, hidrolízis, redukció, fotolízis vagy enzimhatás útján eltávolítható észterképző csoport, előnyösen nitro-fenil-( l -4 szénatomos)alkil-, különösen p-nitro-benzil-csoport, R3 jelentése pedig aktivált karboxilcsoport, előnyösen -CO-XR4 általános képletű csoport, amelyben X oxigén- vagy kénatomot, R4 pedig benztiazolil-, fenil-karbonil-, íenil- vagy pentafluor-fenil-csoportot képvisel — egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk, vagy b) valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol R, X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal és R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatjuk; és a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapott, az (la) általános képletnek megfelelő vegyületekből, amennyiben azok R2 helyén hidro21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
