194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 Infravörös spektrum (folyadékfilm) vma*-érték: 1665 cm-1. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 7,28, 8,14 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,40-7,58 (5H, multiplett). 43. példa 2- [3 (S) - [ 1 (R) -Dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi-etil] -4(R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il] -3- [4- (feniltio-karbonil) - fenoxi] -3-- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro --hen 7 i \\-é^7ter 3,91 g 2- [3 (S) - [ 1 (R) -dimetil- (2-metil - -prop - 2 - il) -szililoxi-etil] -4 (R) - etiltio - azetidin-2-on- l-il] -ecetsav- (4-nitro-benzil) -észter és 5 g 4-(klór-tiokarboniloxi)-tiobenzoesav-(S-fenil)-észter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben —40°C-on argon atmoszférában hozzáadtuk 5,1 ml hexametil-diszilazán, 15,2 ml 1,6 mólos hexános n-butil-Iítíum-oldat és vízmentes tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 20 percig kevertük —40°C-on, majd 3,06 ml trimetil-acetil-bromidot adtunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át kevertük —40°C-on, majd hideg 0,1 mólos vizes sósav-oldatba öntöttük, és éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve. Ilyen módon 5,02 g cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek ■ 0,01, 0,02 (6H, 2 szingulett); 0,77, 0,83 (9H, 2 szingulett); 1,03, 1,11 (9H, 2 szingulett); 1,15-1,50 (6H, multiplett); 2,50-2,85 (2H, multiplett); 3,15-3,25 (1H, multiplett); 4,15-4,25 (1H, multiplett); 5,20-5,45 (3H, multiplett); 6,85-7,60 (9H, multiplett) ; 7,90-8,25 (4H, multiplett) . 44. példa 2-{4 (R) - Etilt io-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] - -azetidin-2-on-l-il}-3- [4-(feniltio-karbonil )-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio)-propénsav- (4-nitro-benzil)-észter 5,04 g 2-{3(S)- [1 (R)-dimetil-2-metil-prop-2-i 1 -szililoxi-éti 1 ] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il}-3- [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil) -észter 80 ml tetrahidroíuránrial készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 5 ml vizet és 5 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelezte. A reakcióelegyet ekkor megosztottuk etilacetát és víz között, a szerves fázist elválasztottuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűr37 20 letet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva. Ilyen módon 2,75 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A terméket az E- és Z-izomer keverékeként különítettük el, amint azt az MMR-spektrumban megfigyelt kettős maximumok mutatták. Kívánt esetben az E- és a Z-izomert kromatográfiás úton elválaszthatjuk. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 1,12, 1,19 (9H, szingulett); 1,25-1,45 (6H, multiplett); 1,68, 1,80 (1H, 2 dublett, széles szingulett); 2,67-2,90 (2H, multiplett); 3,27- -3,33 (1H, multiplett); 4,22-4,50 (1H, multiplett); 5,25-5,47 (3H, multiplett); 7,08-7,68 (9H, multiplett); 7,99-8,35 (4H, multiplett). A kisebb mennyiségben .jelenlevő propénsav-észter izomernek tulajdonítható kis jelek is kimutathatók voltak. 45. példa 2-4(S)-Klór-3(S)- [1 (R)-hidroxi-etil]-azetidin-2-on-l -ilJ-3- [4- (feniltio-karbonil)-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) - propénsav- (4- -nitro-benzil)-észter 2,75 g 2-{4(R)-étiltio-3(S)- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l - ilj-3- [4- (feniltio-karboni 1 ) -fenoxi-] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav-- (4-nitro-benzil)-észter 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához —40°C-on keverés közben hozzáadtuk 5,3 mmól klór 7 ml széntetrakloriddal készült oldatát, és az oldatot 30 percig kevertük. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen rel, és szárazra pároltuk. A maradékot sziikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 1,98 g cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 1,09 (9H, szingulett); 1,41 (3H, dublett, J= =6,3 Hz); 2,30 (1H, széles szingulett); 3,54 (1H, kettős dublett, J=4,3 Hz és 9,6 Hz); 4,27-4,40 (1H, multiplett); 5,34 (2H, látszólagos szingulett); 6,16 (1H, dublett, J= =4,3 Hz); 7,08-7,63 (9H, multiplett); 7,OS'S,28 (4H, multiplett). 46. példa 5(R) ,6(S) - [ 1 (R) - Hidroxi-etil] -7-oxo-3- - [4- (feniltio-karbonil) -fenoxi] -4-tia-l -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter 0,542 g imidazolt hozzáadtunk 5,06 g 2-- [4 (S) -klór-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il] -3- [4- (feniltio-karbonil)-fenoxi] -3-- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter dioxán és víz 9:1 térfogatarányú elegyével készült oldatához, 5°C-on, keverés közben. A keverést 30 percig folytattuk, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist hideg 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
