194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194890

A reakcióelegyet 20 percig kevertük —40°C-on majd 3,72 ml pivaloil-bromidot adtunk hozzá. Az elegyet —40°C-on kevertük további 1 órán át, majd 0,1 mólos hideg vizes sósav-oldatba öntöttük, és éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattat mostuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot sziükagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyed használva.

Ilyen módon 10,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (folyadék) v„, ^-érték: 1760 cm-1.

‘H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek *

0,02 (6H, szingulett); 0,81 és 0,89 (9H, 2 szingulett); 1,09 és 1,16 (9H, 2 szingulett);

1,16-1,32 (6H, multiplett) ; 2,51-2,79 (2H, múl tiptett) ; 3,24-3,32 (1H, multiplett); 4,22-4,29 (1H, multiplett); 5,25-5,47 (3H, multiplett); 6,95-8,24 (8H, multiplett).

30. példa

2-14 (R)-Etiltio-3(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] --azetidin-2-on-l-il] -3- [4- (pentaíluor-íenoxi-karbonil) -fenoxi] -3- (trimetíl-acetiltio)-propénsav- (4-nitro-benzil ) -észter

10,9 g 2- [3(S)- [1 (R)-dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi-etil] -4(R) -etiltio-azetidin-2-on-1-il] -3- [4- (pentafluor-fenil-karbonil) - fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter 218 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 43 ml 5 M sósav-oldatot. A reakcióelegyet addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését nem jelezte. Az elegyet megosztottuk etilacetát és víz között, az elválasztott szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot sziükagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva. így 3,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

A terméket az E- és Z-izomerek keveréke alakjában különítettük el, amint azt az MMR-spektrumban megfigyelhető kettős maximumok mutatják. Ha szükséges, az E- és Z-izomert kromatográfiásan választjuk el egymástól.

Infravörös spektrum (folyadékfilm) yműx-érték: 1760 cm'"1.

‘H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek *

1,09 (9H, szingulett); 1,16-1,34 (6H, multiplett); 1,75 (1H, széles szingulett); 2,69-2,76 (2H, multiplett); 3,26 (1H, kettős dublett, J=2,5 Hz és 4,8 Hz); 4,2-4,3 (1H, multiplett); 5,26 ( 1H, dublett, J=2,5 Hz); 5,26 és 5,34 (2H, AB kvartett, J=9 Hz); 7,18,

8,17 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,60, 8,24 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

31

A kisebb mennyiségben jelenlevő propénsav-észter izomernek tulajdonítható jelek is megtalálhatók voltak.

31. példa

2- [4 (S) -Klór-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il] -3- [4- (pentafluor-fenoxi - -karbonil) fenoxi] -3- (trimetil-açetiltio) - -propénsav- (4-nitro-benzil ) -észter 3,73 g 2- [4 (R) -étiltio-3(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il] -3- [4- (penta fluor-fen - cxi-karbonil) - fenoxi] -3- (trimetil-aceti 1 tio) - -propénsav-(4-nitro-benzil)-észter 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához keverés közben, — 40°C-on hozzáadtuk 5,6 mmól klór 7,2 ml széntetrakloridos oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük. Hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd szárazra pároltuk. A maradékot sziükagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és e ilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 2 5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) del ta - -értékek:

MO (9H, szingulett); 1,39 (3H, dublett, J = —6,3 Hz); 1,61 (1H, széles szingulett); 3,54 (ÍH, kettős dublett, J=4,3 Hz és 9,4 Hz); 4,29-4,35 (1H, multiplett); 5,33 (2H, szingulett); 6,13 (1H, dublett, J=4,3 Hz); 7,17,

8,19 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,56, 8,25 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

32. példa

5(R) ,6 (S) - [1 (R) -Hidroxi-etil] -7-oxo-3- - [4- (pentafluor-fenoxi-karbonil) -fenoxi] - -4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter 243 mg imidazolt adtunk 3,73 g 2- [4 (S) - -kiór-3(S)- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il] -3- [4 - (pentaIfuor-fenoxi-karbonil) - fenoxi] -3- ( trimeti 1 -acetíltío) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter dioxán és víz 9:1 térfogatarányú elegyének 22 ml mennyiségével készült oldatához, keverés közben, 5°C-on. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük, majd hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist híg sósav-oldattal, telített vizes náíriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk hidegen, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot sziükagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.

Ilyen módon 2,56 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmajt-érték: 1770 cm-1.

‘H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-ért gIícW *

1,39 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 1,75 (1H, széles maximum); 3,85 (1H, kettős dublett, J— 1,4 Hz és 6,5 Hz); 4,28-4,33 (1H, multipleít); 5,21, 5,40 (2H, AB kvartett, J= 14,7 Hz);

5,74 (1H, dublett, J= 1,4 Hz); 7,27, 8,18 (4H,

32

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65