194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194890

AA'BB', J=8,9 Hz); 7,62, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz).

33. példa

5 ( R), 3- (4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) - [ 1 ( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) - -észter

1,00 g5(R),6(S)- [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo -3- [4- (pentafluor-fenoxi-karbonil)-fenoxi] -4- -tia-l-azabicíklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav~

- (4-nitro-benzil)-észter 15 ml acetonitrillel készült oldatához 0°C-on 5 ml vízmentes etanolban oldott 75 mg ammóniát adtunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertük 0°C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrtük, etilacetáttal mostuk, és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 413 mg cím szerinti vegyiiletet kaptunk, amelynek a fizikai tulajdonságai megegyeznek a 10. példa termékeivel.

34. példa

5( R), 3- (4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) - [ I ( R)-hidroxi-etil ] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-kar bon sav - (acetoxi-etil ) --észter

100 mg 5 ( R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6 ( S)- [ 1 (R) -hidroxi-etil) -7-oxo-4-tia-1 azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 1 ml vízmentes dimetilacetamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 1 ml vízmentes dimetilacetamidban oldott 85 pl ecetsav-( 1 -klór-etil)-észtert és 77 mg nátriumjodidot. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és acetonitril elegyeivel végezve.

Ilyen módon 17 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

'H-MMR-spektrum (deuterokloroíorm) delta-értékek *

1,35 és 1,37 (3H, 2 dublett, J=6 Hz); 1,45 és 1,46 (3H, 2 dublett, J=6,5 Hz); 3,76 (1H, kettős dublett, J — 1,2 és 5,8 Hz); 4,13 ( 1H, multiplett); 5,66 (1H, dublett, J=l,2 Hz); 5,7 (1H, széles szingulett); 6,1 (1H, széles szingulett); 6,92 (1H, multiplett); 7,19 és

7,20 (2H, 2 dublett, J=8,8 Hz); 7,84 (2H, dublett, J=8,8 Hz).

35. példa

5( R), 3- (4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) - [ 1 ( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav - (5-metil-2-oxo - -l,3-dioxolen-4-il-metil) -észter 100 mg 5( R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6(S)- [ 1 ( R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia -1 -azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó I ml dimetilacetamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 0,5 ml dimetilacetamidban oldott 55 mg 4- (bróm-meti!)-5-metil-l ,3-dioxo-33

18

len-2-on-t. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és acetonitril elegyeivel végezve.

Ilyen módon 39 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

'H-MMR-spektrum (deutero-acetonitril) delta-értékek *

1,23 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 2,07 (3H, szingulett); 3,84 (1H, kettős dublett, J= 1,5 és

5,5 Hz); 4,14 (1H, multiplett); 4,8 és 4,95 (2H, AB, J= 14,1 Hz); 5,71 (1H, dublett,

J = l,5 Hz); 6,1 ( 1H, széles szingulett); 6,8 (1H, széles szingulett); 7,24 és 7,85 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

36. példa

5( R), 3- (4-Karbamoil-íenoxi) -6(S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav- (etoxi-karboniloxi-metil) -észter

100 mg 5( R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6 ( S)- [ 1 (R) - hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 - azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-káliumsó 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 0,5 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 85 pl etil-jódmetil-karbonátot. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és acetonitril elegyeit használva.

Ilyen módon 63 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

’H-MMR-spektrum (deutero-acetonitril) delta-erteke k "

1,22 (3H, dublett, J=7 Hz); 1,24 (3H, triple«, J=7 Hz); 3,83 (1H, kettős dublett, J= = 1,5 és 5,5 Hz); 4,13 (1H, multiplett); 5,70 (1H, dublett, J = 1,5 Hz); 5,72 és 5,79 (2H, AB, J = 6 Hz); 6,1 (1H, széles szingulett);

6,9 (1H, széles szingulett); 7,28 és 7,88 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

34

37. példa

5(R), 3- (4-Karbamoil-fenoxi) -6(S) - [ 1 ( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav- (acetoxi-metil) - -észter

180 mg 5( R), 3- (4-karbamoil-fenoxi) -6(SR - [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1-azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-ká!iumsó 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on hozzáadtunk 1 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 190 mg jód-metil-acetátot. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szá-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65