194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194890

A találmány tárgya eljárás peném-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek antibakteriális hatásúak és/vagy béta-laktamáz-gátló és/vagy béta-laktamáz-inaktiváló hatással rendelkeznek.

A 7-oxo-4-tia -1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én az (A) képlettel írható le. A vegyület 6-helyzetben alifás oldalláncot tartalmazó származékainál a (B) képletnél feltüntetett számozást alkalmazzuk.

Egy másik, szintén szokásos nomenklatúra szerint az (A) képletű gyűrűrendszer elnevezése „periem“, ahol a gyűrű számozását a (C) képletnél adjuk meg. Ebben az esetben a 6-helyzetben alifás oldalláncot tartalmazó származékok számozását a (D) képlet szemlélteti.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R jelentése hidrogénatom vagy nitrofenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobuti 1 -, szekunder-butil- vagy tercier-butil-csoport, és a -CONHR1 általános képletű csoport 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódik a fenilgyűrühöz.

Az (I) általános képletben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom.

A találmány az (1) általános képletű vegyületek 2-karboxil-csoporton (2-5 szénatomos) a Ikanoil-oxi- (1-4 szén atomos) a 1 k i 1 -,

( 1 -4 szén atomos) alkoxi-karbonil-oxi- (1-4 szénatomos) a 1 ki 1 - vagy 2-oxo-5- ( 1 -4 szénatomos) - alkil-dioxen-4-U-( 1-4 szénatomos) alkil-csoporttal, és/vagy a 8-hidroxilcsoporton 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal észterezett származékainak az előállítására is kiterjed.

A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sóinak, különösen a gyógyászati szempontból elfogadható sóknak az előállítása is.

Sztereokémiái szempontból az (I) általános képletű vegyületek 5-, 6- és 8-helyzetü szénatomjainak a konfigurációja egymástól függetlenül (R) vagy (S) lehet (a Cahn-Ingold-Prelogíéle nomenklatúra szerint). Előnyös sztereokémiái konfiguráció az 5-helyzetű szénatomnál (R), a 6-helyzetű szénatomnál (S), a 8-helyzetű szénatomnál pedig (R).

Az (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal képezett sóikat, valamint fentebb említett észtereiket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoportot védő, hidrolízis, redukció, fotolízis vagy enzimhatás útján eltávolítható észterképző csoport, előnyösen n it ro-fenil - (1-4 szénatomos) a 1 ki 1 -, különösen p-nitro-benzil-csoport, R3 jelentése pedig aktivált karboxilcsoport, előnyösen -CO-XR4 általános képletű csoport, amelyben X oxigén- vagy kénatomot, R4 pedig

1

benztiazolil-, fenil-karbonil-, fenil- vagy pentafluor-fenil-csoportot képvisel — egy fill) általános képletű aminnal — ahol R jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk, vagy

b) valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol R, X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal és R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy' fenilcso - port — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatjuk; és a fenti a) vagy b) eljárás szerint kapott, az (la) általános képletnek megfelelő vegyületekből, amennyiben azok R2 helyén hidrogénatomtól és nitro-fenil-( 1-4 szénatomos) alkilcsoporttól különböző szubsztituenst tartalmaznak, az R2 »védőcsoportot eltávolítjuk;

vagy kívánt esetben egy kapott, R2 helyén nitro-fenil-(1-4 szénatomos) alkil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet — célszerűen hidrogenolízis útján — a megfelelő (I) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavvá alakítunk;

és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad karbonsavat a 2-karboxilcsoporton a fenti meghatározásnak megfelelő észterré alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad karbonsavat bázissal reagáltatva a 2-helyzetű karboxilcsoport sójává alakítunk;

és/vagy kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű észtert valamely sóképző reagens, előnyösen alkálifémsó jelenlétében hídról izálva az (I) általános képletű vegyület sójává alakítunk;

és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általáros képletű szabad karbonsavat vagy annak bázissal képezett sóját vagy egy (la) általános képletű észtert a 8-hidroxilcsoporton 2-5 szénatomos alkánsavval vagy annak reakcióképes származékával észterezünk.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol az R3 aktivált karboxilcsoport jelentése -COXR4 általános képletű csoport, ahol X és R4 jelentése a fenti. Ez az előnyös kiindulási vegyület a (IV) általános képlettel jellemezhető, ahol R, R4 és X jelentése a fenti.

A (IV) általános képletű vegyületben R4 jelentése előnyösen fenil- vagy pentafluor-fenil-csoport.

A (II) vagy (IV) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját előnyösen —40 és +40°C közötti, célszerűen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2