194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A reakcióhoz sokféle oldószert használhatunk, feltéve, hogy az illető oldószer maga nem lép reakcióba a reagensekkel vagy a közbenső termékekkel. Ezen okból kifolyólag gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószerelegy alkalmazása, amely gyakorlatilag vízmentes. Alkalmas oldószer például a dimetilformamid és az acetonitril. A (III) általános képletü amin és a (IV) általános képletü vegyület reakcióját előnyösen egy fémsó, különösen a periódusos rendszer IB, IIB vagy VIII csoportjába tartozó valamely fém sója jelenlétében vitelezzük ki [vö.: E.Cartmell és G.W.A.Fowles, Valency and Molecular Structure, Butterworths,1966], például rézsó, rodiumsó, higanysó, cinksó, kadmiumsó vagy különösen ezüstsó jelenlétében. Az alkalmazott fémsó például egy szerves vagy szervetlen savval, így perklórsavval, tetrafluoro-bórsavval, ecetsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy trifluor-ecetsavval vagy imidazollal alkotott só. Előnyösen használt sók például a következők: ezüst-acetát, trifluor-ecetsav-ezüstsó, trifluor-metánszulfonsav-ezüstsó vagy ezüst-imidazolid. Az, hogy milyen mértékben előnyös a fémsó jelenléte a (III) általános képletü amin és a (IV) általános képletü vegyület reakciója folyamán, függ a (IV) általános képletü vegyület —COXR4 általános képletü csoportjának reakcióképességétől, és empirikusan meghatározható. Abban az esetben például, ha X jelentése oxigénatom, általában nem biztosít jelentősebb előnyt a fémsó. Az R4 helyén pentafluor-feniltio-(karbonil) -észtercsoportot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeknek a (III) általános képletü aminokkal való reagáltatása során kívánt esetben használhatunk fémsót, az ezáltal elért előny azonban nem nagy. Más, X helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületek esetében azonban a fémsónak a (III) általános képletü aminnal történő reagáltatásnál való jelenléte jelentősen megnövelt hozamot eredményez. A (IX) általános képletü vegyület gyűrűzárási reakcióját célszerűen valamely, a vegyület -COXR4 csoportját meg nem támadó bázis jelenlétében folytatjuk le. A (IX) általános képletben R4 jelentése előnyösen pentafluor-fenil-csoport. A (IV) általános képletü előnyös vegyületelc használata azért kedvezőbb a többi (II) általános képletü vegyületénél, mivel a -COXR4 általános képletü aktivált karboxilcsoport ekkor a szintézissornak már egy korai szakaszába jelen van, és a többi reakciólépésben is fennmarad, amint azt az A. reakcióvázlat mutatja. A többi (II) általános képletü aktivált sav előállításához egy külön aktiváló lépésre van szükség a B. reakcióvázlaton bemutatott módon, mivel ekkor ezeket a vegyületeket az (V) általános képletü szabad karbonsavon keresztül kell előállítanunk, ahol R jelentése a fenti. 3 összességében,egy szabad karbonsavcsoportot (az (V) általános képletü vegyiiletben) amincsoporttá (az (I) általános képletü vegyületben) alakítunk. A közbenső termékként szolgáló (II) általános képletü aktivált vegyületet különálló reakciólépésben állíthatjuk elő, és elkülöníthetjük, ha ez szükséges, vagy in situ átalakíthatjuk az (I) általános képletü vegyü letté. A karboxilcsoport amidocsoporttá alakítása a kémiában ismert, és a szakember számára sokféle reagens és módszer áll rendelkezésre. Általában a reagensek szerepe az, hogy a karbonsavcsoportot annak egy aktivált származékává alakítják, és ez utóbbi lép reakcóba egy aminnal. Egy karbonsavcsoport aktiválása például az alábbi átalakításokkal történhet: (i) aktivált észterré, például fenilészterré alakítás például biszfenil-karbonát alkalmazásával; (ii) foszforsav- vagy foszforsavészterré vagy foszforsavanhidriddé alakítás például foszfinil-halogenid vagy foszforil-halogenid alkalmazásával; (iii) karbonsavanhidriddé, különösen vegyes anhidriddé alakítás például egy savklorid vagy savbromid, így pivaloil-bromid, egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy 1 - (3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid vagy egy klór-hangyasavészter alkalmazásával; (ív) imidazoliddá alakítás például N,N'-karbonil-diimidazol segítségével; (v) savklorid alakítás, például tionilklóriddal ; vagy (vi) O-acil-karbamiddá alakítás például egy karbodiimiddel, célszerűen a fentebb felsoroltakkal, és kívánt esetben az O-acil-karbamid átalakítása aktív észterré, így 1 -hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinamiddel alkotott észterré. Olyan R3 aktivált savcsoportok, amelyek a -CONHR1 általános képletü csoporttá alakíthatók a (II) általános képletü vegyület egyéb részeit nem befolyásoló reakciókörülmények között (a -COXR4 általános képletű csoportoktól eltérő csoportokról van szó), például a -COOR5 általános képletü csoportok, ahol R5 jelentése egy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletü csoport vagy egy (e) vagy (f) képletü csoport, ahol R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen tercier-butii-csoport; R7 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen izobutilcsoport; R8 és R9 jelentése, egymástól függetlenül, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. A fentebb ismertetett módszerek csak példák az alkalmazható ismert módszerekre; és nem képeznek kimerítő felsorolást. További rájékozódáshoz lásd például: M. Bodanszky, Y.S. Klausner és M.A. Ondetti, Peptide Synihesis, J. Wiley and Sons, New York, 1976 4 3 194890 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
