194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 14 C) (3S,4R,5R) -1 - [( Alliloxi-karbonil) - metil] -4-merkapto-3- [1- (trimetil-szililoxi) -etil] - -azetidin-2-on-ezüstsó előállítása. Az előbb a B) lépésben előállított teljes mennyiségű (3S,4R,5R)-1-[(alliloxi-karbonil) -metil) -3- ( 1 -hidroxi-etil) -4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsó teljes mennyiségét 25 ml diklór-metánhoz adjuk. Az elegyhez 1,1 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A rendszert szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. C') A C) lépés eljárását ismételve, de az ezüstsót a B') pontban előállított megfelelő tallium-, réz(II) - és higany(II)-sóval helyettesítve a megfelelő (3S,4R,5R)-1-[(alliloxi-karbonil) -metil] -4-merkapto-3- [ 1 - (trímetil-szililoxi) -etil] -azetidin-2-on-talliumsót, (3S,4R, 5R)-1- [ (alliloxi-karbonil)-metil] -4-merkapto-3- [ 1 - (trimetil-szililoxi) -etil] -azetidin-2-on - -réz (II)-sót, illetve (3S,4R,5R)-l-[(allilox.i-karbonil) - metil] -4-merkapto-3- [1- (trimetil-szililoxi) -etil] -azetidin-2-on-higany (II) -sót kapjuk. D) (3S,4R,5R) -1 - [ (Alliloxi-karbonil) - metil] - -4- (l'-imidazoliltio-karboniltio) -3- [1 - (trimetilszililoxi) -etil] -azetidin-2-on előállítása. Az előbbi C) lépés befejezése után ugyanahhoz az oldathoz 350 mg N,N'-tiokarbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig keverjük. Az oldatot megszűrjük, és a csapadékot diklór-metánnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, és a diklór-metánt bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 335 mg cím szerinti vegyületet kapunk. D') A D) lépés szerinti eljárást megismételve, de a C') lépésben előállított megfelelő tallium-, réz(II) -,illetve higany(II)-sókat használva mindenegyes esetben a cím szerinti vegyületet kapjuk. E) (5R,6S,8R) -2-Merkapto-6- [1- (trimetil-szililoxi) -etil] -peném-3-karbonsav-allil-észter és (5R,6S,8R) -6- [ 1 - (trimetil-szililoxi) -etil] -penám-2-tion-3-karbonsav-allil-észter egyensúlyi elegyének előállítása. Nitrogéngáz-atmoszférában 170 mg (3S, 4R,5R) -1 - [ (alliloxi-karbonil) - metil] -4-(U-imidazoliltio-karboniltio) -3- [ 1 - (trimetil-szililoxi)-etil]-azetidin-2-ont adunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. Az elegyet —78°C- ra hűtjük, és utána cseppenként hozzáadunk 0,6 ml 1 mólos hexános lítium-bisz (trimetil-szilil)-amid oldatot. Az elegyet —78°C-on 5 percig keverjük. Utána hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat, majd 200 ml-re hígítjuk diklór-metánnal. A szerves oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal gyorsan eluálva, így 125 mg kívánt terméket és a szililezetlen terméket kapjuk. 13 8 F) (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil) -2-merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észter és (5R,6S, 8R) -6- (1 -hidroxi-etil)-penám-2-tion-3-karbonsav-allil-észter egyensúlyi elegyének előállítása. Az E) pontban előállított egész elegyet egy 25 ml-es lombikban 5 ml tetrahidrofurán, 1 ml víz és 1 ml ecetsav elegyéhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. Utána etil-acetátot adunk az oldathoz, és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk, így a kívánt vegyületet kapjuk. 1. példa (5R,6S,8R) -6 (1 -Hidroxi-etil) -2- [ (1-metil-2-imidazolil) -metiltio] peném-3-karbonsav. A (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil) -2- [ ( 1 -metil-2 imidazolil) - metiltio] -peném-3-karbonsav-allil-észter. Egy 250 ml-es lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 1,38 g „G“ előállítási példa H. lépése szerint előállított tion-tiol egyensúlyi elegyet, 50 ml tetrahidrofuránt és 1,2 g 2- - (klór-metil) -1 -metil-imidazolt („D“ előállítási példa). Lehűtjük 0°C-ra. Cseppenként hozzá adunk 3 perc alatt 1,15 g nátrium-hidrogén-karbonátot 10%-os vizes oldatként. Körülbelül 45 percig keverjük, majd 1 óra hosszáig 0°C-on hagyjuk állni. A tetrahidrofurán oldószert ledesztilláljuk, és a cím szerinti terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva nyerjük ki. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClg) : 6=6,95 (1H, s); 6,86 (1H, s) ; 5,9 (1H, m); 5,73 (1H, d); 5,32 (2H, m); 4,7 (2H, m); 4,3 (2H, 3); 4,2 (1H, m); 3,7 (1H, dd, J=l,5; 6 Hz); 3,68 (3H, s) ; 1,3 (3H, d, J=6 Hz). E. 1,05 g A. lépésben előállított terméket oldunk 40 ml etil-acetátban. Szobahőmérsékleten körülbelül 200 mg tetrakisz(trifenil-foszf n)-palládiummal, 200 mg trifenil-foszfinnal és 1,5 ml kapronsavval reagáltatjuk. A keletkezett cím szerinti vegyületet vízzel extraháljuk. A kitermelést növelhetjük, ha a reagálatlan kiindulási anyagot 15 ml diklór-metánban oldva 1 ml kapronsavval, 0,3 ml piridinnel, 150 mg trifenil-foszfinnal és körülbelül 100 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal 30 percig reagáltatjuk. A keletkező cím szerinti vegyületet vízzel extraháljuk, és egyesítjük az előbbi extraktummal. A termék magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai a következők (D20): 6=7,3 (1H, s); 7,27 (1H, s) ; 5,6 (1H, d, J = 1,6 Hz); 4,4 (1H, m); 3,85 (1H, dd, J=l,5; 6 Hz); 3,81 (3H, s); 1,24 (3H, d, J=6 Hz). 2. példa A. Az „E“ előállítási példában leírt eljáás szerint (5R,6S,8R,2'RS)-2-etánszulfinil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
