194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889-6-( I-hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav-allil-észtert állítunk elő. B. 0,50 g A. lépésben előállított termék és 0,40 g l-metil-2-metiltio-imidazol diklór-metánnal készített oldatát 0-5°C-on keverjük, és 0,2 g diizopropil-amint adunk hozzá. Az oldatot 5 perc múlva 10%-os vizes borkősavoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, majd a maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítva (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2- [(l-metil-2-imidazplil)-metiltio] -peném-3- -karbonsav-allil-észtert kapunk. C. A B. lépésben előállított terméket az 1. példa B. lépésében leírt eljárás szerint reagáltatva (5R,6S,8R) -6-( 1 -hidroxi-etil)-2- [(1-metil-2-imidazolil) -metiltio]-peném-3-karbonsavat kapunk. 3. példa (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil)-2- [ ( 1 -metil-2-imidazolil) -metiltio] -peném-3-karbonsav. A. (3S,4R,5R)-4-{ [( 1 -AAetil-2-imidazolil) -metiltio] -karbotioiltío}-3-{ 1 - [ (2,2,2-triklór-etoxi) - -karboniloxi] -etil]-azetidin-3-on. 2.5 g l-metil-2-metiltio-imidazol 50 ml etanol és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyével készített oldatához keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 4 ml szén-diszulfiiot, majd az oldatot cseppenként hozzáadjuk4,l g (3S,4R,5R)-4-klór-4-[1-(1,2-dioxo-2-metoxi-etil) ] -3-{l- [ (2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi]-etil}-azetidin-2-on etanollal készült oldatához. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyag már nincs jelen (körülbelül 4 óra), ezután etil-acetáttal hígít juk, az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot 40 g szilikagélen 30% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint hasonló eluátumokat egyesítjük, és bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Í.R. = 5,65 p. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 5.5 ppm (1H, d, J=2 cps), 3,4 ppm (1H, 1, J=8 és 2 cps). B. (5R,6S,8R) -2- [( 1 -Metil-2-imidazolil)-metiltio] -6-{l- [(2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] - -etil]-peném-3-karbonsav-a Ili!-észter. 0,73 g (3S,4R,5R)-4-{ [ (l-metil-2-imidazolil) -metiltio] -karbotioiltio}-3-{ 1 - [ (2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi] -etil)-azetidin-2-on 6 ml diklór-metánnal készült oldatához 10°C-on keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot majd 0,263 g (1,2 ekvivalens) allil-oxalil-kloridot adunk. Cseppenként hozzáadjuk 0,32 ml (1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-amin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát, közben a hőmérsékletet 10-15°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15°C-on addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat már nem mutat kiindulási anyagot (15 perc), majd az eíe-15 gyet etanolmentes kloroformmal átöblítjük egy választótölcsérbe. Kétszer mossuk jeges vízzel, a fölösleges kalcium-karbonátot kiszűrjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és egy 100 ml-es háromnyakú lombikba töltjük az oldatot. Az oldat térfogatát kloroformmal körülbelül 50 ml-re töltjük fel, és visszafolyató hütő alatt forralva 3 óra alatt hozzáadjuk 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet további 18 óra hoszszáig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk, és 14 g szilikagélen 25% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. A hasonló eluátumok bepárlásával a cím szerinti vegyületet tartalmazó maradékot kapunk. Ezt dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. C. (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2- [(1-metil-2-imidazolil) -metiltio] -2-peném-3-karbonsav-allil-észter. Körülbelül 1,6 g a B. példa eljárása szerint előállított terméket oldunk 15 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz és 1,5 ml ecetsav elegyében 0-5°C-on keverés közben. Hozzáadunk 2,0 g cinkport, és addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatogram már csak nyomnyi kiindulási anyagot jelez. A reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, és 10%-os vizes borkősavoldattal, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal alaposan mossuk. Az oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. D. (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil) -2- [ ( 1 -meti 1 -2-imidazoli 1 ) -metiltio] -peném-3-karbonsav A C. lépésben előállított terméket az 1. példa B. lépésében leírt eljárás szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. példa v (5R,6S,8R) -2- [2- (Glicil-amino) -etiltio] -6- - ( 1 -hidroxi-etil) -peném-3-karbonsav. A. (5R,6S,8R) -2- [2-{ [N- (a 1 liloxi-karboni 1 ) - -glicil] -amino}-etiltio] -6- ( 1 -hidroxi-etil) -peném-3-k a rbonsav-allil- észter. 0,50 g „E“ előállítási példa szerinti termék és 0,58 g „F“ előállítási példa szerinti termék diklór-metánnal készült oldatát 0- 5°C-on keverjük, és 0,2 g diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az oldatot 5 perc múlva 10%-os vizes borkősavoldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton (eluálószer: etil-acetát; termék Rp=0,40) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet halványsárga habként kapjuk. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13): 6=1,35 (d, J=7 Hz, 3H); 3,16 (m, 2H); 3,4-4,0 (m, 6H) ; 4,24 (m, 1H); 4,60 (d, J= =7,5 Hz, 2H) ; 4,63 (m, 2H) ; 5,2-5,6 (m,4H) ; 5,75 (d, J=1,5 Hz, 1H); 5,7-6,2 (m, 3H) és 7,20 (br,t, J=7 Hz). 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
