194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194889

gany(II)-azetidinon-sókat használva (3S.4R, 5R) -3-^ (alliloxi-karbonil) -{[2- (trimetil-szili!) -etoxi]-karbonil)- [1 - (trimetil-szililoxí) - -etil] -metil] -4-merkapto-azetidin-2-on-talliumsót, (3S,4R,5R)-3- [(alliloxi-karbonil)-] [2-(trimetil-szilil)-etoxi] -karbonil}- [1- (trimetil-sziliF oxi) -etil] -metil] -4-merkapto-azetidin-2 - on - -réz (II) sót,illetve (3S,4R,5R) -3- [ (alliloxi-karbonil) -{[2-(trimetil-szilil) -etoxi] -karbonil}- [ 1- (trimetil-szililoxi) -etil] -metil] -4-merkapto-azetidin-2-on-higany (II) sót kapunk.

F) (5R,6S,8R)-3-(Alliloxi-karbonil)-6- [1-(trimetil-szililoxi) -etil] -3-{ [2- (trimetil-szilil)-etoxí] -karbonil}-penám-2-tion előállítása.

Az E) lépés befejezése után ugyanahhoz az oldathoz 619 mg (0,00316 mól) 90%-os 1 ,l'-tiokarbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszáig keverjük, és utána megszűrjük az oldatot. A diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálószer 30%. ciklohexánt tartalmazó diklór-metán, amelyet diklór-metánra cserélünk fel. így 704 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

F') Az F) reakciólépést ismételve, de reakcóelegyként az E') reakciólépésben kapott oldatot használva szintén a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai:

Ô = 6,2-5,6 (m, 1H); 5,65 (d, J= 1,5 Hz,

1H) ; 5,5-5,1 (m, 2H) ; 4,7 (d, J=5,5 Hz,2H); 4,5-4,1 (m, 3H); 3,62 (d, J=l,5; 4 Hz, 1H); 1,28 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1,2-0,85 (m, 2H)-, 0,2-0 (m, 18 H).

G) (5R,6S,8R)-3-(Alliloxi-karbonil)-6-( 1 - -hidroxi-etil) -3-{ [2- (trimetil-szilil) -etoxi] -karbonil}-penám-2-tion előállítása.

Egy 25 ml-es lombikba bemérünk 100 mg (5R,6S,8R)-3-alliloxi-karbonil) -3-{ [2-trimetil-szilil) -etoxi] -karbonil}-6- [1 - (trimetil-szililoxi) -etil] -penám-2-tiont, 1 ml tetrahidrofuránt 0,05 ml vizet és 0,05 ml ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az oldathoz etil-acetátot adunk, és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és utána nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai:

6=6,15-5,6 (m, 1H); 5,69 (d, J=2 Hz, 1H); 5,55-5,12 (m, 2H); 4,8-4,6 (m, 2H); 4,5-4,0 (m, 3H) ; 3,67 (d,d, J=2, 7 Hz, 1H); 2,8-2,3 (m, 1H); 1,37 (d, J=6 Hz, 3H); 1,2-0,8 (m, 2H) ; 0,3-0 (m, 9H).

H) (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil) -2-merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észter előállítása.

7,7 mg (5R,6S,8R) -3-(alliloxi-karbonil) - -6- (1-hidroxi-etil) -3-{ [2- (trimetil-szilil) -et - oxi]-karbonil]-peném-2-tion 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 2 ekvivalens (tetrabutil-11- ammonium) -fluoridot 40 ml tetrahidrofuránban oldva. A szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyréteg kromatogram a dekarboxilezett vegyület, az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-merkapto-3-karbonsav-allil-észter azonnali jelenlétét mutatja, amely egyensúlyban van az (5R,6S,8R) -6- ( 1 -hidroxi-etil) -penám-2-tion-3-karbonsav-allil-észterrel.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai:

6=5,85 (d, J=1 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 5 (1H); 5,4-5,1 (m, 2H) ; 4,7 (2H) ; 4,25 (m, 1H); 3,65 (d,d, J=l, 1 Hz, 1H); 2,1 (1H); 1,35 (d, J=7 Hz, 3H).

„H“ előállítási példa:

(5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil) -2-merkaptopeném-3-karbonsav-allil-észter és (5R,6S,8R)- 6-(1-hidroxi-etil) -penám-2-tion-3-karbonsav-- a 1 lil-észter előállítása.

A) (3S,4R,5R) -1- [(Alliloxi-karbonil) -metil] - -3- (1 -hidroxi-etil) -4- (trífenil -metil tio) -azé tidin-2-on előállítása.

3 g (3S,4R,5R)-3-(l-hidroxi-etil)-4-(trifenil-metiltio)-azetidin-2-ont adunk 10 ml acetonitril és 0,286 g cézium-karbohát elegyéhez. Az elegyhez 0,2 g allil-a-jód-acetátot adunk. A rendszert szobahőmérsékleten 16 óra hosszáig keverjük. Utána 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, és az éteres réteget 1%-os vizes foszforsavoldattal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert eltávolítva habszerű szilárd anyagot kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai:

6=8,4 (1H, s); 7,65 (1H, d, J=1 Hz); 7,05 (1H, d, J=1 Hz); 5,95 (1H, d, J=2 Hz); 5,8 (1H, m); 5,45-5,1 (2H, m); 4,3 (1H, m);

4,1 (2H, Q, J= 16 Hz); 3,5 (d,d, J=2,6); 1,35 (3H, d,J=6 Hz).

B) (3S,4R,5R)-1- [(Alliloxi-karbonil)-rrféti 1] - -3- ( 1 -hidroxi-etil) -4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsó előállítása.

Egy 50 ml-es lombikba nitrogénatmoszférában bemérünk 10 ml metanolt és 460 mg (3S,4R,5R) -1 - (alliloxi-karbonil) -3 - ( 1 -hidroxi-etil) -4- (trifenil-metiltio) -azetidin-2-ont. Az elegyhez 160 mg ezüst-nitrátot és 0,15 ml piridint adunk. A rendszert 20°C-on 1 óra hosszáig keverjük. Utána leállítjuk a reakciót, és a metanolt ledesztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

B') Az előbb a B) lépésben közölt eljárást ismételve, de az ezüst-nitrát helyett ekvivalens mennyiségű tallium-nitrátot, réz (II)-nitrátot és higany(Il)-nitrát-monohidrátot használva (3S,4R,5R)-1- [ (alliloxi-karbonil)-metil] -3- ( 1 -hidroxi-etil) -4-merkapto-azetidin-2- -on-talliumsót, (3S,4R,5R) -1 - [alliloxi-karbonil) -metil] -3- ( 1-hidroxi-etil) -4-merkapto-azetidin-2-on-réz(II)-sót, illetve (3S,4R,5R)-1 -- [ (alliloxi-karbonil)-metil] -3- ( 1-hidroxi-etil) - -4 merkapto-azetidin-2-on-higany(II) -sót kapunk.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7