194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194889

szerint állítunk elő) és 0,2 ml dimetil-formamidot. Hozzáadunk 45 mg allil- [2-(trimetil-szilil)-etil]-oxo-malonátot (amelyet a „C“ előállítási példában leírtak szerint állítunk elő), 0,0014 ml piridint és 0,0014 ml trietil-amint. Szobahőmérsékleten 50 percig állni hagyjuk, utána az oldószert eldesztilláljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.

B) (3S,4R,5R) -1 - [(Alliloxi-karbonil)-klór - -{[2- (trimetil-szillil) -etoxi] karbonil)-metil] -3- -jl- [(2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] -éti 1}-4- - (trifenil-metiltio) -azetidin-2-on előállítása.

4,26 mg (3S,4R,5R) -1 - [ (alliloxi-karbonil) - -hidroxi-( [2- (trimetil-szilil) -etoxi] - kar boni 1)-metil] -3-{l- [ (2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] -etilj-4- (trifenil-metiltio) -azetidin-2-ont adunk 10 ml diklór-metán, 2 ml piridin és 1 mg kalcium-karbonát elegyéhez. A rendszert jeges fürdőbe rakva 0-5°C-ra hűtjük. Eehűlés után lassan hozzáadunk 1,5 ml tioni 1-kloridot. A reakció 25 perc múlva teljesen végbemegy. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, amíg a pH csaknem 8 lesz, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, így 3,48 g cím szerinti vegyületet kapunk.

C) (3S,4R,5R) -1 - [ (Alliloxi-karbonil) -{[2-(trimetil-szilil) -etoxi] -karbonilj-metil] -3- ( 1-hidroxi-etil) -4- (trifenil-metiltio) - azetidin-2-on elő- 3II itása

3,48 g (3S,4R,5R) -1-[(alliloxi-karbonil) - -klór-] [2- (trimetil-szilil) -etoxi] -karbonilj-metil] -4- (trifenil-metiltio) -3-{ 1 - [ (2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi] -etil]-azetidin-2-ont oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 15 ml vizet és 8 g cinkport adunk. A rendszert jeges fürdőbe tesszük, és 1 óra alatt apránként hozzáadunk 16 g ammónium-kloridot. A reakcióelegyet 0-5°C-on további 2 óra hoszszáig keverjük, és utána 4 ml ecetsavat adunk hozzá, majd apránként még további 6 g cinkport. A reagáltatást további 1 óra hosszáig folytatjuk, majd megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk.

A maradék nyersterméket diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot vízzel mossuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk eluálószerként 1 %-tói 25%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 0,05 (5,9 H); 1,05 (m, 2H); 1,15 (d, 3H, J=6) ; 2,2 (5, 1H) ; 3,38 (dd, 1H); 3,7 (m);

4,2 (m); 4,5 (m); 5,2 (m, 2H); 5,8 (m, 1H).

D) (3S,4R,5R) -3- [ (Alliloxi-karbonil) - ( 1 -hidpoxi-etil) -{[2- (trimetil-szilil) -etoxi] -karbonilj-metil] -4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsó előállítása.

Egy 50 ml-es lombikba nitrogéngáz-atmoszférában bemérünk 5 ml metanolt és 1 g (0,00158 mól) (3S,4R,5R)-1 -[ (alliloxi-karbonil) -{[2- (trimetil-szilil) -etoxi] -karbonilj-metil] -3- ( 1 -hidroxi-etil) -4- (trifenil-metiltio) -azetidin-2-ont. Az oldatot körülbelül 0°C-ra hűt9

jük, és utána hozzáadunk 0,14 ml piridint és 1,74 ml metanolt, amely 294 mg (0,00173 mól) ezüst-nitrátot tartalmaz oldva. A reakcióelegyet 0°C körül 1 óra hosszáig keverjük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Szobahőmérsékleten való 2 óra keverés után további 0,2 ml metanolt adunk hozzá, amely 34 mg (0,0002 mól) ezüst-nitrátot tartalmaz, és a reagáltatást további 1 óra hosszáig folytatjuk. Utána leállítjuk a reakciót, és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot kétszer vízzel és utána nátrium-k’orid oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a diklór-metánt ledesztillálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

D') Az előbb a D) lépésben leírt eljárást követve, de az ezüst-nitrát helyett ekvivalens mennyiségű tallium-nitrátot vagy réz(II)-nitrátot használva (3S,4R,5R) -3- [ (alliloxi-karbonil)- ( 1 -hidroxi-etil) -{(2- (trimetil-szilil) -etox ] -karbonilj-metil] -4-merkapto-azetidin-2- -on-talliumsót, illetve (3S,4R,5R)-3- [ (alliloxi-karbonil) - ( 1-hidroxi-etil) -{[2- (trimetil-szilil I -etoxi] -karbonilj-metil] -4-merkapto-azetidiii-2-on-réz(II)-sót kapunk.

D") Egy 50 ml-es lombikba nitrogéngáz-atmcszférában 3,98 g (0,00631 mól) XXIV képletű 1- [ (alliloxi-karbonil) -{[2- (trimetil-szilil) - -etoxi] -karbonilj-metil] -3- ( 1 - hidroxi-etil) -4 - - (trifenil-metiltio) -azetidin-2-ont oldunk 10 ml metanolban, és lehűtjük 0°C-ra, majd hozzáadjuk 2,16 g (0,0631 mól) higany(II)-nitrát-monohidrát és 0,545 g (0,0069 mól) pirídin metanollal készített oldatát. Az elegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot vízzel kétszer és utána nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, sűrjük, és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így a XXV képlet í 1- [ (alliloxi-karbonil) -{[2- (trimetil-szilil) - -etoxi) - karbonilj-metil] -3- ( 1 -hidroxi-etil) -4- -merkapto-azetidin-2-on-higany (II)-sót kapjuk.

E) (3S,4R,5R) -3- [ (Alliloxi-karbonil) -{[2- (trimetil-szilil)-etoxi] -karbonilj- [1 - (trimetil-szili loxi) -etil] -metil] -4-merkapto-azetidin-2-on-ezüstsó előállítása.

A D) lépésben előállított teljes mennyiségű (3S,4R,5R)-3- [ (alliloxi-karbonil) - ( 1 - -hidroxi-etil) -{[2- (trimetil-szilil) -etoxi] -karbonilj-metil] -4-merkapto-aze ti din-2-on-ezüstsót feloldjuk 10 ml vízmentes diklór-metánban. Az elegyhez hozzáadunk 0,783 ml (0,00316 mól) bisz(trimetil-szilil)-azetamidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

E') Az előbb az E) pontban leírt eljárást követve, de az ezüstsó helyett a D') és D") póritokban előállított tallium-réz(II)- és hi10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6