194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 lesleges ózont tökéletesen eltávolítottuk. Hozzáadunk 75 ml dimetil-szulfoxidot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat nyitott csészében hagyjuk állni, hogy a kevés felesleges benzaldehid oxidálódjon. Éjszakán át való állás után a félig kristályos masszát diklór-metánban oldjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel mossuk. A mosott diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olaj-kristálymassza keveréket petroléterből átkristályosítva bisz[2-(trimetil-szilil)-etil] -oxo-malonátot kapunk. „C“ előállítási példa: Allil- [2-(trimetil-szilil)-etil] -oxo-malonát. Egy 500 ml-es lombikba bemérünk 25 g oxo-malonsav x 1,5 H20-ot, 250 mg p-toluolszulíonsavat, 58 g allilalkoholt és 200 ml benzolt. Az elegyet Deph-Stark feltét alkalmazásával visszafolyató hütő alatt 6,5 óra hosszáig forraljuk. A felesleges allilalkoholt és benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel mossuk, majd 266 Pa (2 mmHg) nyomáson desztilláljuk, és a diallil-oxo-malonátot sárga olajként 89-92°C forráspontú frakcióként gyűjtjük. Kitermelés: 25 g. Az így előállított 25 g diallil-oxo-malonátot hozzáadjuk 14,9 g 2- (trimetü-szilil) -etanolhoz, majd hozzáadunk 0,5 ml 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-ént (DBN). A kapott elegyet 24 óra múlva hideg 10%-os foszforsavoldattal, majd utána vízzel mossuk. A kapott terméket szárítjuk, és 53 Pa (0,4 mmHg) nyomáson desztillálva 91-100°C forráspontú párlatként állít - [2- (trímetil-szilit) -etil] -oxomalonátot kapunk. Kitermelés: 12 g. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 0,05 (9H, s); 1,05 (2H, t, J=9 Hz); 4,35 (2H, t, 9 Hz); 4,70 (2H, d, J=6 Hz); 5,25 (2H, m); 5,80 (1H, m). „D“ előállítási példa: 2-(Klór-metil)-l-metil-imidazol. 10 g 1-metil-imidazolt és 100 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot betoltunk egy 150 mles Parr-bombába, és olajíürdőben 125°C-ra melegítjük. A vizet eltávolítva, és a maradékot bepárolva egy gélt kapunk. A gélt metanollal extrahálva oldatba visszük. A metanolt ledesztilláljuk. Durvaszemcsés szilikagél oszlopon elválasztva termékként 2-(hidroxi-metil)-1-metil-imidazolt kapunk, amelyet szén-tetrakloridból kristályosítunk. Egy lombikban 50 ml kloroformban 4,4 g 2- (hidroxi-metil)-l-metil-imidazolt elegyítünk 5,7 ml tionil-klóridda 1. Az elegyet 18 óra hosszáig keverjük, majd az oldószert és a fölösleges tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk. Szárazra párlással kapjuk a terméket, a 2-(klór-metil) -1 -metil-imidazolt. 7 „E“ előállítási példa: (5R,6S,8R,2'RS)-2-Etánszulfonil-6-(l-hidroxi-etií)-peném-3-karbonsav-allil-észter. 31,5 g (5R,6S,8R,2'RS)-2-etiltio-6- (I-hidroxi-etil)-peném-3-karbonsav-allil - észtert 200 ml etil-acetát és 100 ml diklór-metán elegyében 0-5°C-on keverünk. Körülbelül 0,5 óra alatt hozzáadjuk 22 g (80-85%-os) m-klór-perbenzoesav 120 ml etil-acetáttal készült oldatát. További 0,5 óra múlva keverés közben hozzáadjuk az oldatot 150 ml etil-acetát, 125 ml víz és 15 g nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez, és 15 percig élénken keverjük. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen gyorsan kromatografáljuk előbb hexán:etil-acetát ( 1:0 eleggyel, majd tiszta etil-acetáttal eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban szívatjuk, így a terméket híg sárga olajként kapjuk. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13) : 6=1,2-1,6 (m, 6H) ; 3,0-3,35 (m, 2H); 3,38 (br.s, 1H, D20 csere); 3,83 (m, 1H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,75 (br.d, J=6,5 Hz) ; 5,2-5,6 '(m, 2H); 5,73 és 5,89 (mindkettő d, J=l,5 Hz, összesen 1H) és 5,8-6,2 (m, 1H). A kapott vegyület az oxidált kénnel izomer diasztereoizomerek elegye. Az elegyet a további példákban két izomerként reagáltatva használjuk fel. „F“ előállítási példa: 2-{N- [(Alliloxi-karbonil)-glicil] -amino]-etántiol. 2,4 ml pivaloil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített elegyét adjuk keverés közben 3,18 g N-(alliloxi-karbonil)-glicin és 2,8 ml *rietil-amin 50 ml vízmentes diklór-metánlal készített és 0-5°C-ra hűtött elegyéhez. \z elegyet 0-5°C-on 15 percig keverjük, és utána hozzáadjuk 2,4 g 2-amino-etántiol-hidroklorid és 2,8 ml trietil-amin 15 ml etanollal és 40 ml diklór-metánnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, majd az elegyet vizes 2 n kénsavoldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és megszárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): ő = 1,42 (t, J = 8 Hz, D2Ot.er« 1H) ; 2,61 (m, 2H) ; 3,50 (q, J=7 Hz, 2H) ; 4,57 (m, 2H); 5,1-5,5 (m, 2H); 5,6-6,2 (m, 2H; 1H D/W) és 7,0 (br.s, 1H, D2Ocs<re). „G“ előállítási példa: A) (3S,4R,5R) -1 - [ (Alliloxi-karbonil) -hidroxi-( [2- (trimetil-szilil) -etoxi] -karbonil}-metil] -4- - (trifenil-metiitio) -3-{l - [ (2,2,2-triklór-etoxi) - -karboniloxi] -etil}-azetidin-2-on előállítása. Egy száraz fiolába bemérünk 100 mg (3S, 4 R,5R) -4-(trifenil-metiitio) - 3-{ 1 - [(2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] -etil)-azetidin-2-ont (amelyet az „A„ előállítási példában leírtak 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
