194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 ném- vagy p-laktám-intermedierek szerkezetére. Az előnyös hidroxil-védőcsoportok a (triklór-etoxi)-karbonil-, dimetil-tributil-szilil -, (trimetil-szililoxi)-karbonil- és trimetil-szilil-csoportok. A jelen találmány szerinti eljárás használható bármely kívánt sztereokémiájü peném -származékok előállítására. A végső peném-vegyületek legelőnyösebb sztereokémiája az (5R,6S,8R), kevésbé előnyös az (5R,6R,8S). Kívánt sztereokémiájü peném-végtermékek megfelelő sztereokémiájü kiindulási anyag kiválasztásával kaphatók. Egy V általános képletü tautomer vegyület I általános képletü vegyületté való átalakítását rendszerint valamilyen vízmentes inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dioxánban végezzük körülbelül —10°C-tól körülbelül 45°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, például 10°C-tól 45°C-ig, előnyösen szobahőmérsékleten (körülbelül 25°C). Egy RZ általános képletü vegyület használatával történő átalakítást általában valamilyen bázis vagy savmegkötőszer jelenlétében hajtunk végre. Ilyen bázisok és savmegkötőszerek az ilyen reakciók területén ismertek, és például szervetlen bázisok, így alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, vagy szerves bázisok, így trietil-amin, használhatók. Az alkilezési lépés például végezhető úgy az egyik megvalósítás szerint, hogy egy X általános képletü vegyületet — amely képletben Rio és R,, jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk az V általános képletü tautomer vegyülettel. Ezt a reakciót is rendszerint valamilyen alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. Lényegében ekvimoláris mennyiségű valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szervetlen karbonát elősegíti a reakciót. Tipikus reakcióhőmérséklet a körülbelül —5°C-tól körülbelül 30°C-ig terjedő tartományba eső, és a reakció általában 1—24 órán belül megy teljesen végbe. A védőcsoportnak az R2 védett karboxilcsoportról való eltávolítását a védőcsoporttól függően kiválasztott szokásos módszerekkel hajtjuk végre. Az előnyös védőcsoport valamilyen allil-típusú csoport, előnyösen allilcsoport, és eltávolítása általában katalitikus körülmények között valamilyen bázis jelenlétében végezhető, előnyösen a 0013663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárások alkalmazásával, így az allil-típusú csoportokat előnyösen valamilyen alkalmas aprotikus oldószer, például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy diklór-metán alkalmazásával valamilyen alkálifém-alkanoáttal, előnyösen kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal (így közvetlenül a peném-származék alkálifémsóját, előnyösen a nátrium- vagy kálium-peném-sót kapjuk) vagy valamilyen karbonsavval, előnyösen 2-etil-3-hexánsavval (így a szabad peném-karbonsavat kapjuk) és valamilyen palládiumvegyület és trifenil-foszfin katalizátor keverékével távolítjuk el. Ez a lépés legelőnyösebben az allil-típusú védőcsoport eltávolításával és a peném-származék alkálifémsójának in situ képzésével megy végbe. Ha a termék valamilyen ikerionos vegyület (zwitterion), akkor az allilcsoport eltávolítása csak katalizátort és valamilyen enyhe nukleofilt (például vizet vagy alkoholt) igényel. Az V általános képletü vegyületek egy II általános képletü vegyület — R, és R2 védett karboxicsoportok és Met tiofil fém - atom — és egy III általános képletü vegyület — Y kilépőcsoport — reagáltatásával, és a kapott IV általános képletü vegyületről az R, védett karboxicsoport eltávolításával vagy egy VI általános képletü vegyület — R2 és Y a fenti — intramolekuláris ciklizálásával állíthatók elő. A II, illetve VI általános képletü vegyületek az [A] és [B] reakcióvázlatokon bemutatott módon állíthatók elő. A szulfoxid-helyettesítésből álló b) eljárást általában valamilyen inert oldószerben hajtjuk végre, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban. A reakcióhőmérséklet általában a 0°C-tól —70°C-ig terjedő tartományba esik. Ha magát a VIII általános képletü tiolt használjuk, akkor a reakciót általában valamilyen bázis, például valamilyen szerves bázis, így diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin, vagy valamilyen szervetlen bázis, például kálium-hidroxid vagy nátrium-metanolát jelenlétében hajtjuk végre. Más módszer szerint valamilyen reaktív származékot, például valamilyen alkálifémsót, előnyösen nátrium- vagy káliumsót is használhatunk. A VII általános képletü szulfoxidok például valamilyen I általános képletü vegyület valamilyen enyhe oxidálószerrel, például m-klór-perbenzoesavval valamilyen inert oldószerben, például diklór-metánban —30°C és 20°C közötti hőmérsékleten, például 0— 5°C-on való reagáltatásával állíthatók elő. Ilyen I általános képletü vegyület például itt közölt más módszerekkel vagy a 13662 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölt módszerekkel állítható elő. A IX általános képletü vegyület ciklizálásából álló c) eljárás általában az 58317 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt eljáráshoz hasonlóan hajtjuk végre. így általában valamilyen inert oldószerben, például valamilyen aromás szénhidrogénben, így toluolban, benzolban, alifás éterekben, például dietil-éterben és dipropil-éterben, gyűrűs éterekben, például dioxánban és tetrahidrofuránban és halogénezett szénhidrogénekben, például diklór-metánban és kloroformban végezzük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
