194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194889 A jelen találmány tárgya eljárás új 6- - (hidroxi-alkil) -2- (szubsztituált merkapto) - -peném-3-karbonsavak és sóik (továbbiakban peném-származékoknak nevezett vegyületek), és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A peném-származékok, a szintetikus ß-laktámok családjához tartozó vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek (58317 és 13662 számú nyilvánosságrahozott európai szabalmi bejelentések). A jelen találmány eljárás az I általános képletű új peném-származékok előállítására; a képletben G kevés szénatomos hidroxi-alkilcsoport; X hidrogénatom vagy alkálifématom vagy allilcsoport; R (a) általános képletű csoport, amelyben R10 hidrogénatom és R,, 2-amino-4-tiazolil-, l-metil-2-imidazolil-, amino-acetil-amino-metil- vagy N-metil-karbamoil-metil-csoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R15 és R,6 kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R 4-piperidil-, 2-hidroxi-propil-, acetil-metilvagy 2-hidroxi-2- (nátrium-karboxi) -etilcsoport. A G csoport lehet például hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etií- vagy 1 -hidroxi-l-metil-etihcsoport. Előnyösen G jelentése 1-hidroxi-etilcsoport; és egyszerűség kedvéért a találmányt a következő leírásban olyan vegyületekkel szemléltetjük, amelyek képletében G jelentése 1-hidroxi-etilcsoport, beleértve természetesen, hogy más hidroxi-alkilcsoportok is használhatók az említett 1-hidroxi-etilcsoport helyett. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egymással tautomer egyensúlyban lévő Va és Vb általános képletű vegyületeket — a képletben R2 védett karboxicsoport és G az előzőkben meghatározott — R-Z általános képletű vegyülettel — R a fenti jelentésű és Z lehasadó csoport — reagáltatunk, vagy b) egy VII általános képletű vegyületet — R' a kívánt R jelű csoporttól eltérő szerves csoport, előnyösen etilcsoport és G a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű tiollal — R a fenti — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy c) egy IX általános képletű vegyületet — R, R2 és G a fenti jelentésű — háromértékű szerves foszforvegyülettel reagáltatunk. Az a)-c) eljárások megvalósítása során bármelyik funkciós csoportot szükséges esetben alkalmas védőcsoporttal megvédjük, majd a reakcó befejezését követően a jelenlévő védőcsoporto(ka) t eltávolítjuk. Egyszerűség kedvéért az Va és Vb tautomer vegyületeket a továbbiakban egyszerűen V általános képletű vegyületként említjük. Az I általános képletű vegyületek antibiotikumokként használhatók, mivel mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív organizmusok, így Staphylococcus aureus, Escheri-1 chia coli és Pseudomonas aeruginosa ellen hatásosak. Az I általános képletű vegyületeket például standardizált mikrobiológiai meghatározási módszerekkel vizsgálva hatásosnak találtuk 0,1-2,0 pg/ml koncentrációban Gram-pozitív szervezetek (például Staphylococcus epidermis és Bacillus subtilis) és Gram-negatív szervezetek (például E.coli és Salmonella) ellen. Hatást mutatnak továbbá olyan organizmusokkal szemben is, amelyek béta-laktamázokat, például penicillinázt és cefalosporinázt termelnek, jelezve az ellenállóképességet ezen enzimekkel szemben. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek antibakteriálisan hatásos mennyiségű valamilyen I általános képletű peném-származékot tartalmaznak valamilyen kompatibilis, gyógyszerészetileg elfogadható hor dozóval vagy segédanyaggal együtt. A jelen találmány szerinti új peném-származékok beadandó dózisa függ a kezelt állatfaj korától és súlyától, a beadás módjától és a megelőzendő vagy leküzdendő bakteriális fertőzés típusától és súlyosságától. A beadandó dózis 1-250 mg/kg tartományba esik, előnyösen 5-20 mg/kg tartományba megosztott dózisokban. A jelen találmány szerinti új peném-származékok vagy szájon át vagy parenteralisan adhatók. A vegyületeket előnyösen szájon át adjuk be. Szájon át való beadás céljából a jelen találmány szerinti antibakteriális vegyületeket tablettákként, kapszulákként, elixírekként vagy hasonlókként formázhatjuk. Beadhatók állati takarmánnyal keverve is. Alkalmazhatók helyileg is mind hidrofil mind hidrofób kenőcsök formájában, vizes, nem vizes vagy emulziós típusú bedörzsölőszerek formájában, krémek formájában vagy mechanikus kezeléssel, például transzdermálisan. Az I általános képletű vegyületek folyékony formában is használhatók oldatokként, szuszpenziókként és hasonlókként fülészeti és szemészeti célokra, és parenterálisan is beadhatók intramuszkuláris injekció útján.. Alkalmas karboxil-védőcsoportok azok, amelyek szokásos körülmények között eltávolíthatók anélkül, hogy a ß-laktämon jelenlévő más funkciós csoportok reagálnának, például allil-, ciano-rövidszénláncú alkil-, (röviiszénláncú alkil-szilil)-rövidszénláncú álki’-, szulfonsav-észter-, p-nitro-benzil- és triklór-etil-csoport. Például az R2 csoportban előnyös védőcsoport az allilcsoport. Az eltávolítható hidroxil-védőcsoport bármely erre a célra hagyományosan használt csoportot jelenthet, azzal az egyedüli megkötéssel, hogy kompatibilis legyen a peném-származékokon és ß-laktäm-intermediereken lévő hidroxil-szubsztituenssel, és elemi cink vagy erre a célra használt bármely olyan hagyományos ágens alkalmazásával eltávolítható legyen, amely nincs káros befolyással a pe-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
