194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 100 mg (0,37 mmól) nátrium (5R,6S)-6-- ( 1 (R) -hidroxi-etil-) -2-hidroxi-metil-penem-3-karboxilát száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 96 pg (0,37 mmól) terc-buti 1 -difenil-szilil-kloriddal 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fel nem oldott anyagot leszűrjük, és a szűrletet —20°C-on 67 pl (0,4 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel és 55 pl (0,4 mmól) trietil-aminnal kezeljük. 30 perc elteltével vízmentes DMF-ban oldott 49 mg (0,4 mmól) 4-karbamoil-piridint csepegtetünk hozzá, a kapott keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml etil-acetátot és 5 ml telített NaCl-oldatot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal ismételten mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 2 órán át 5 mg 18-Crown-6-ot és 10 mg KI-ot tartalmazó száraz THF-ban keverjük. A keveréket ezután kis térfogatra betöményítjük, a maradékot etil-éterrel elporítjuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és desztillált vízben oldjuk. Ezt az anyagot reverz fázisú oszlopon tisztítva (az éluálást vízzel végezve) nyerjük a cím szerinti terméket. NMR-spektrum (D20) bppm = 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,90 ( 1 H, dd, J= 1,4 és 6,5 Hz), 4,22 (1H, m), 5,36—3,66 (2H, ABq), 5,60 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,30—9,08 (4H, m) 49. példa ((49) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-( 1 ( R)-Hidroxi-etil )-2-( l-szulfo-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tio-metii-penem-3- -karbonsav-dinátrium-só 80 mg (0,3 mmól) nátrium (5R,6S)-6-- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2-hidroxi-metil-penem-karboxilátot 78 pl terc-bu ti 1-d ifeni 1-sz il i 1- -kloriddal száraz THF-ban szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk. A fel nem oldott anyagot leszűrjük, a szűrletet —30°C-ra lehűtjük, 42 pl NEt3-nal és 25 pl metánszulfonil-kloriddal kezeljük, —20°C-on 10 percen át keverjük, majd 72 mg (0,3 mmól) 1-szulfo-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-tiol-dinátrium-sót adunk hozzá részletekben. Ezt a keveréket további 6 órán át —20°C-on keverjük, majd vákuumban betöményítjük és éterben elporítjuk. Az összegyűjtött szilárd anyagot THF, víz és ecetsav 2:2:1 arányú keverékében felvesszük, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük és etil-acetáttal mossuk. Az anyagot ezután reverz fázisú oszlopon átengedve nyerjük a cím szerinti terméket. UV-spektrum (H20) kmax — 315 nm IR-spektrum (KBr) vmax = 3400, 1770 és 1610 cm 1 A fentivel azonos módon eljárva állíthatjuk elő az (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2- ( 1-szulfo-etil-1,2,3,4-tetrazol-5-il ) - tio-metil-penem-3-karbonsav-dinátrium-sót is. Ha a végső; vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal való kezelést elhagyjuk, a megfelelő szabad savat kapjuk: (5R,6S) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil )-2- ( 1 -szulfo-me- 20 35 til-1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3- -karbonsav. [tömegspektrum (FD) m/e 423 (M+)], a CnH13N507S3 vegyületre számított M=423], és az (5R,6S) -6-( 1 (R)-hidroxi-etil) -2-( 1-szulfo-eti 1-1,2,3,4-tetrazo l-5-i I ) - tio-metil-penem-3-karbonsav. 50. példa ((50) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-(l (R)-Hidroxi-etil )-2-(l-(2-szulfo-amino-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav-dinátrium-só A 49. példa szerinti eljárást alkalmazva, de az 5-merkapto-l-szulfo-metil-l,2,3,4-tetrazol helyett 5-merkapto-1 - (2-szulfo-amino-.etil)-1,2,3,4-tetrazolt használva, a nátrium(5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil ) -2-hf<droxi-metil-penem-3-karboxilát átalakításával a cím szerinti vegyiiletet nyerjük, hozama 20%. UV-spektrum (H20) kmax = 314 nm IR-spektrum (KBr) vmax = 3420, 1770 és 1610 cm'1 Tömegspektrum (FD) m/e (szabad sav) 452 (M+) a C|2H13N607S3 vegyületre számított M=452. 51. példa ((51) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-( 1 ( R)-Hidroxi-etil)-2-(4-metil-5- -karboxi-metil-1,3-tiazol-2-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav-dinátrium-só 110 mg (0,2 mmól) terc-butil-difenil-szilil (5R,6S) -6- (1 (R) -hidroxi-etil)-2- (metánszulfonil-oxi-metil ) -penem-3-karboxilát száraz THF-nal készült oldatához keverés közben —30°C-on kis adagonként 58 mg (0,25 mmól) 2-merkapto-4-metiI-5-karboxi-metil-l,3-tiazol-dinátrium-sót adunk. A keveréket 6 órán át keverjük, majd EtOAc és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A vizes részt jéghideg 5%-os citromsavval megsavanyítjuk, és rögtön utána friss etil-acetáttal extraháljuk. A terc-butíl-difenil-szilil-észter hidrolízisét TLC ellenőrzés mellett 50%-os vizes ecetsavval végezzük, majd az ecetsav felesleget vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal teljesen semlegesítjük. Az így nyert anyagot vízzel eluálva reverz fázisú oszlopon tisztítjuk, és fagyasztva-szárítása után a cím szerinti terméket nyerjük. Elemanalízis Cl5H|4N206S3Na2.2H20 vegyületre: számított: C=36,28; H=3,65;_ N=5,64%, talált C=36,43; H=3,67; N=5,52%. 52. példa ((52) számú reakcióvázlat) Nátrium (5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil)-2- -(tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il)-tio-metiI-penem-3-karboxilát A 14. példánál leírt eljárással 80 mg (0,3 mmól) nátrium (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil) -2-hidroxi-metil-penem-3-karboxilátót 78 pl terc-butil-difenil-szilil-kloriddal, 24 pl metánszulfonil-kloriddal, 42 pl trietil-amin-36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
