194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására

194888

nal és 57 mg (0,35 mmól) 6-merkapto-tetrazolo [1,5-b] piridazin-nátrium-sóval reagál tatjuk, majd a nyers terméket 2 ml THF-ban oldjuk, és 90 percen át 1,5 ml 50%-os vizes ecetsavval szobahőmérsékleten keverve, desztilláljuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonátban felvesszük, és reverz fázisú oszlopon vízzel eluálva nyerjük a cím szerinti terméket.

IR-spektrum (KBr) vma* = 3430, 1765, 1605 cm'1

NMR-spektrum (D20) bppm = 1,24 (3H, d), 3,82 (1H, dd, J=1,5 és 6,1 Hz), 4,22 (1H, m), 4,66 és 4,96 (mindegyik 1H, d, J= = 12 Hz), 5,60 (1H, d, J=I,5 Hz), 7,86 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=9,6 Hz)

53. példa ((53) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-( 1 (R)-Hidroxi-etil)-2-(8-karboxi-tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il )-tio-metil-penem-3-karbonsav-dinátrium-só

Az előző példában leírt eljárást alkalmazva, de a 6-merkapfo-tetrazolo [1,5-b] piridazin-nátrium-só helyett 74 mg (0,4 mmól) 6-merkapto-8-karboxi-tetrazolo [ 1,5-b] piridazint és 112 pl (0,8 mmól) trietil-amint használva, a cím szerinti terméket nyerjük amorf por formájában, hozama 27%. NMR-spektrum (D20) öppm = 1,3 (3H, d),

3,9 (1H, dd), 4,2 (1H, m), 4,45 (2H, ABq),

5,6 (1H, d), 8,2 (1H, s)

54. példa ((54) számú reakcióvázlat) Nátrium (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2- -(8-amino-tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il )-tio-meti I-pe nem -3-k arboxil át

80 mg (0,3 mmól) nátrium (5R,6S)-6- - ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (hidroxi-metil ) -penem - -3-karboxilátot terc-butil-difenil-szilií-észterévé alakítjuk át 78 pl (0,3 mmól) terc-butil-difenil-szilil-kloriddal vízmentes THF-ban történő 2 órai keveréssel. Ezután a nyers keverékhez —20°C-on 62 pl (0,3 mmól) difenil-klór-foszfátot és 42 ml (0,3 mmól) trietil-amint adunk, majd —20°C-on 15 percig, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az oldatot ismét —20°C-ra hütjük és 50,5 mg (0,3 mmól) 8-amino-6-merkapto-tetrazolo [1,5-b] piridazin és 83 pl (0,6 mmól) trietil-amin 3 ml THF-nal készült oldatával kezeljük, egy éjjelen át —20°C-on keverve. Ezután a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, EtOAc és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A cím szerinti vegyület terc-butil-difenil-észterét tartalmazó szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk belőle, és a maradékot THF, AcOH és víz 1:1:1,5 arányú elegyében felvesszük. A szilil-észter hidrolízisének teljes végbemenetele után (TLC ellenőrzés) a nyers keveréket vákuumban betöményítjük, elegendő vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd reverz fázisú kromatografáló oszlopon történő tisztítás után a cím szerinti terméket nyerjük hab formájában.

37

IR-spektrum (KBR) v„,a, = 1760, 1660, 1625 cm'1

NMR-spektrum (D20) bppm = 1,30 (3H, d), 3,77 (1H, dd, J=1,8 és 6,5 Hz), 4,18 (1H, m), 4,55 (2H, széles sáv), 5,50 (1H, d, J = = 1,8 Hz), 6,50 (1H, s),

55. példa ((55) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-( 1 ( R)-Hidroxi-etil )-2-(2-metil-5- •oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-il)tio-metil-penem-3-karbonsav-dinátrium-só

63 mg (0,1 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S)- 6- (1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) - 2- (metánszulfonil-oxi-metil )-penem-3-karboxilátot 3 ml száraz THF-ban oldunk, —30°C- ra lehűtjük, majd 24 mg (0,3 mmól) 2-metil-3-merkapto-5-oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-l ,2,4- -triazin és 42 pl (0,3 mmól) trietil-amin THF-os oldatával —30°C-on kezeljük. 30 perc elteltével a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Fordított fázisú kromatografáló oszlopon történő tisztítás után a kapott di(p-nitro-benzil)-intermedier 1 ml THF-ban oldjuk, hozzáadunk 5 ml IM-os vizes ammónium-klorid-oldatot és 0,3 g vasport és a keveréket erőteljesen keverjük. A reakció teljes végbemenetele után (TLC ellenőrzés) a keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, szűrjük, a szúrletet e il-acetáttal mossuk és szirup-sűrűségűre betöményítjük. A maradékot LiChroprep. RP—18 oszlopon tisztítva (eluálóanyag: víz), a cím szerinti terméket nyerjük.

UV-spektrum (H20) Xmax 241 (e= 15,340) és 302 nm (e= 11,466),

IR-spektrum (KBr) v,na, 3420, 2960, 2920, 1760, 1640, 1605 cm'1,

NV\R-spektrum (D20) 6 1,27 (3H, d), 3,67 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J=l,6 és 5,9 Hz),

4,22 (1H, m), 4,61 (2H, ABq, J=14,5 Hz) és 5,57 ppm (1H, d, J=l,6’Hz)

Ha a nátrium-hidrogén-karbonátos kezelést elhagyjuk, és a tisztítást közvetlenül a hidrolizált keveréken végezzük, a megfelelő (5R,6S) -6-( 1 ( R )-hidroxi-etil) -2-(2-metil-5-, -oxo-6-hidroxi-2,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il) - -tio-metil-penem-3-karbonsavat nyerjük.

Hasonló módon állítjuk elő a 13., 38., 4L, 42., 44., 45., 46., 51., 52., 53., 54. és 65. példa szerint előállított vegyületek szabad savjait nevezetesen:

(5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-( (l-metil-1,2,

3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil) -penem-3-karbonsav;

(5R,6S) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- ( 1- (2-ciano-etil) -1,2,3,4-tetrazol-3-il) - tio-metil-penem-3- -karbonsav;

(5R,6S) -6- (1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 - (2-ciano-metil) -1,2,3,4-tét rázol-5-il) - tio-metil-penem - -3-karbonsav;

(5R,6S) -6- (1 (R) -hidroxi-etil) -2- (5-karboxi-metil) -tio-1,3,4- (tia diazol - 2 - i I ) - tio-metil-penen-3-karbonsav;

38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21