194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 álva kapjuk a cím szerinti vegyületet, mennyisége 22 mg, 32%. UV-spektrum (H20) kmaX = 314 nm NMR-spektrum (D20) 8ppm — 1,25 (3H, d), 3,85 (1H, dd, J= 1,5 és 6 Hz), 3,97 (2H, s), 4,2 (1H, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (1H, d, J—1,5 Hz) A fentivel azonos módon állítjuk elő az (5R,6S) -6- ( 1 (R) - hidroxi-etil) -2- (5-karboxi-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iI ) -tio-metil-penem-3- -karbonsav-dinátrium sóját is. 43. példa ((43) számú reakcióvázlat) Nátrium (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-( 1 H, -l,2,3-triazol-5-il)-tio-metii-penem-3-karboxilát 80 mg (0,3 mmól) nátrium (5R,6S)-6- - (1 (R)-hidroxi-etil) -2-hidroxi-met il-penem-3- -karboxilátot egymást követően 78 pl terc-butil-difenil-szilil-kloriddal, 24 pl metánszulfonil-kloriddal, végül 43 mg (0,35 mmól) 1 H-5-merkapto-1,2,3-triazol-nátrium-sóval kezelünk, majd utána a 14. példánál leírtak szerint járunk el. A cím szerinti vegyület ily módon nyert szilrl-észteréből, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal Való kezelés és LiChroprep RP-18 oszlopon történő tisztítás után nyerjük a kívánt nátriumsót, mennyisége 48 mg, 47%. UV-spektrum (H20) kmax = 314 nm IR-spektrum (KBr) \max = 3420, 1770, 1610 cm'1 Tömegspektrum (FD) m/e (szabad sav) 328 (M+) a CnH,2N404S2 vegyületre számított M=328. 44. példa ((44) számú reakcióvázlat) Acetoxi-metil(5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-(l-(2-dimetil-amino-etil)-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 60 mg (0,2 mmól) acetoxi-metil (5R,6S)-6- ( 1 (R) -hidroxi-etil)-2- (hidroxi-metil ) -penem-3-karboxilát 4 ml diklór-metánnal és 1 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez 0°C-on egymást követően 42 pg (0,3 mmól) trietil-amint és 17 pl (0,22 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk. Amikor a kiindulási anyag már nem mutatható ki (TLC ellenőrzés), az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 5 ml etil-acetátban oldjuk, —30°C-ra lehűtjük és 63 mg (0,3 mmól) 5-merkapto-1 - (dimetil-amino-etil) -1,2,3,4- -tetrazol-hidroklorid 84 pl (0,6 mmól) trietil-amínnal és 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. A kapott keveréket egy éjjelen át —20°C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre felmelegítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároijuk. A maradékot reverz fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluáló anyagként acetonitril-víz elegyet alkalmazva. A cím szerinti terméket laza szerkezetű hab formájában nyerjük, mennyisége 58 mg, 61%. UV-spektrum (EtOH) Xmax = 335 nm IR-spektrum (nujol) vmax = 1785, 1760, 1720 cm'1 33 NMR-spektrum (EtOH-d6) 8ppm = 1,45 (3H, d, J=6.5 Hz), 2,9 (6H, s), 3,65 (3H, t + dd) 4,10 ( 1H, m), 4,7 (5H, t + ABq), 5,55 (1H, d, J=1,5 Hz), 5,9 (2H, ABq, J=6,0 Hz) 45. példa ((45) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-(l (R)-Hidroxi-etil)-2-(l-karboxi-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav-dinátrium-só A 14. példánál leírt eljárás szerint 100 mg (0,37 mmól) nátrium(5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil) -2-hidroxi-metil-penem-3-karbo^i Iá tot terc-butil - difenil-szil il-kloriddal észterezünk, mezilezünk majd 64 mg (0,4 mmól) 1-karboxi-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiollal 0,14 ml (0,8 mmól) diizopropil-etil-amin jelenlétében reagáltatunk, majd a szilil-észtert THF-H20- -AcOH keverékével hidrolizáljuk. A feldolgozás és a reverz fázisú oszlopon történt tisztítás után 40 mg (25%) cím szerinti terméket nyerünk. UV-spektrum (H20) Xmax = 315 nm NMR-spektrum (D20) 8ppm = 1,28 (3H, d, 6.3 Hz), 3,85 (1H, dd, J=l,4 és 6,3 Hz), 4,2 (1H, m), 4,4 (2H, ABq), 5,3 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=l,4 Hz) 46. példa ((46) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-(l (R)-Hidroxi-etil)-2-(l-karboxi-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3- -karbonsav-dinátrium-só Az előző példa szerinti eljárást alkalmazva, de 5-merkapto-l-(2-karboxi-metil)-l,2,3,4- -tetrazol helyett 5-merkapto-l-karboxi-etil-1,2,3,4-tetrazollal végezve a reakciót, a cím szerinti terméket nyerjük. UV-spektrum (H20) kmax — 315 nm NMR-spektrum (D20) öppm = 1,3 (3H, d), 2,85 (2H, t), 3,9 (1H, dd), 4,2 (1H, m), 4.4 (4H, m), 5,58 (1H, d, J=l,4 Hz) Tömegspektrum (FD) m/e (szabad sav): 401 (M-1") a C13H,5N506S2 vegyületre számított M=401. 47. példa ((47) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l(R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil )-2- ( 1 -pir idínium ) -metil-penem-3-karboxilát-klorid 58 mg (0,1 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S)-6- (1 (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) - -2-klór-metil-penem-3-karboxilát 0,2 ml száraz DMF-dal készült oldatát 0,8 mg kálium-jodiddal és 0,1 ml piridinnel kezeljük. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük, majd keverés közben etil-étert adagolunk hozzá. A képződött barnás színű csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk. Reverz fázisú oszlopon átengedve tisztítjuk, az eluálást acetonitril-víz eleggyel végezve. így nyerjük a cím szerinti terméket. UV-spektrum (EtOH) kmax = 264, 330 cm IR-spektrum (KBr) vmax = 1795, 1750, 1710 cm" 48. példa ((48) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-( 1 (R)-Hidroxi-etil)-2-(4-karbamoil-l-piridínium)-meti!-penem-karboxilát 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
