194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 Elemanalízis a C13H,6N605S2 vegyületre számított: M=400. A fentivel azonos módon állítjuk elő a nátrium (5R.6S) -6- ( 1 (R )-hidroxi-etil )-2-(l-(2- -amino-karbonil-metil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karboxilátot is. 39. példa ((39) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil )-2- -(5-metil-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 100 mg nátrium (5R,6S)-6-(1 (R)-hidroxi-etil) -2-hidroxi-metil-penem-3-karboxilát vízmentes THF-nal készült szuszpenziójához 0,1 ml terc-butil-difenil-szilil-kloridot adunk, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a feloldatlanul maradt anyagot leszűrjük és a szűrletet —30°C-ra lehűtve, először 0,03 ml metánszulfonil-kloriddal, majd 30 perc elteltével 60 mg 5-metil-2-merkapto-l,3,4- -tiadiazol-nátrium-só tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. A keveréket egy éjjelen át —30°C-on hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot EtOAc és víz között megosztjuk, és a szerves fázist ismét bepároljuk. így a cím szerinti vegyület terc-butil-difenil-szilil-észterét kapjuk. Ezt a terméket vizes ecetsavval desztillálva, és a 14. példánál leírt módon tisztítva nyerjük a végterméket. UV-spektrum (HzO) \max = 314 nm NMR-spektrum (D20) 8ppm = 1,37 (3H, d), 2,77 (3H, s), 3,87 (1H, dd), 4,30 (1H, m), 4,62 (2H, ABq), 5,62 (1H, d). 40. példa ((40) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil)-2-( l-(2-ciano-etil )-l ,2,3,4-tetrazol-5-il )-tio-metil-penem-3-karboxilát 35 pl (0,2 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint 1 ml diklór-metánban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 37 mg (0,1 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- -hidroxi-metil-penem-3-karboxilátot. Ezután 25 pl (15 mmól) tirfluor-metánszulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és további 26 pl (0,15 mmól) diizopropil-etil-aminna! és közvetlenül utána 23 mg (0,15 mmól) 5-merkapto-1- (2-ciano-etil)-1,2,3,4-tetrazollaI kezeljük. A keveréket 2 órán át 0°C-on tartjuk, majd hozzáadunk 10 ml etil-acetátot, a kapott oldatot egymásután vízzel, 5%-os vizes citromsav-oldattal, végül 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az, eluálást etil-acetát — ciklohexán keverékkel végezve. így a cím szerinti vegyületet nyerjük fehér hab formájában, mennyisége 35 mg, 68%. IR-spektrum (CHC13) vma, = 2240, 1795, 1755, 1710 cm'1 NMR-spektrum (CDC13) 8ppm = 1,37 (3H, d, J=7 Hz), 3,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,77 (1H, 31 dd, J=2 és 6 Hz), 4,30 ( 1H, m), 4,62 (2H, t, J=7 Hz), 4,8 (2H, ABq, J=15 Hz), 5,30 (4H, s + ABq), 5,65 (1H, d, J=2 Hz), 7,6 és 8,23 (mindegyik 2H, d, J=8 Hz) 41. példa ((41) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil )-2-( 1- -(2-ciano-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 35 mg (0,068 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S)- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2-1 - (2-ciano-etil) -1,2,3,4- -tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karboxilátot 15 ml THF-ban oldunk, majd erős keverés közben 1,5 ml 1 mólos vizes ammónium-kloriddal és 0,1 g vasporral kezeljük. 30 perc elteltével a keveréket leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot reverz fázisú oszlopon átengedjük, az eluálást vízzel végezve. Ily módon a cím szerinti vegyület szabad sávját nyerjük, mennyisége 12 mg, 45%. Tömegspektrum (FD) m/e 382 (M+), a C13HhN604S2 vegyületre számított: M=382. Ha a szabad savat ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, fagyasztva szárítás után a megfelelő nátrium-sót nyerjük. [UV-spektrum (H20)Áma* = = 315 nmj IR-spektrum (KBr) kmox 3430, 2250, 1765, és 1615 cm-1. NMR-spektrum (D20) 6 1,26 (3H, d, J= =6,4 Hz), 3,23 (2H, t), 3,84 (1H, dd, J= = 1,4 és 6,0 Hz), 4,20 (1H, m), 4,54 (2H, ABq, J= 14,2 Hz), 4,8 (2H, t) és 5,58 ppm (1H, d, J=1,4 Hz). A fentivel azonos módon állítjuk elő a nátrium (5R,6S) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( 1 -- (2-ciano-metil) -1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karboxilátot is. 42. példa ((42) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-(l (R)-Hidroxi-etil)-2-(5-karboxi-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil-penem-3-karbonsav-din átrium só 41,6 mg (0,2 mmól) 2-merkapto-5-karboxi-metil-tio-1,3,4-tia-diazolt és 56 pl (0,4 mmól) trietil-amint vízmentes THF-ban oldunk, és —30°C-on, argon atmoszférában, THF-ban oldott 85 mg (0,15 mmól) (5R,6S)-6-(1 (R)-hidroxi-etil) -2-metánszulfonil-oxi-metil-penem-3-karboxiIátot adunk hozzá. —30°C-on 5 órán át tartó keverés után a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel extraháljuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, majd kétszer friss etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, 3 ml THF-ban felvesszük, majd 35%-os vizes ecetsavval 2 órán át keverjük. A kapott reakciókeveréket erős vákuumban betöményítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH értékét 7,5-re állítjuk be. Az így nyert anyagot reverz fázisú oszlopon átengedve és vízzel elu-32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
