194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194883 34. példa ((34) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( 1 ( R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil )-2-( aceto-acetoxi-metil )-penem-3-karboxilát 420 mg (0,7 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S)-6- ( 1 (R) -p-nitro-benziloxi-karbonil-oxi-etil) - -2-(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilátot 5 ml száraz diklór-metánban oldunk, és egymást követően hozzáadunk 0,02 ml (1,5 mmól) trietil-amint és 0,02 ml (1,5 mmól) diketént. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó barnaszlnű olajat etil - -acetáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban ismét bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáló anyagként ciklohexán — etil-acetát keveréket alkalmazva. A cím szerinti terméket így színtelen olaj formájában nyerjük, mennyisége 260 mg, 55%. UV-spektrum (CHCI3) Kmax — 265, 317 nm IR-spektrum (CHC13) vma, = 1795, 1750, 1720, 1605, 1580 cm*1 NMR-spektrum (CDC13) 6ppm = 1,52 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,31 (3H, s), 3,59 (2H, s), 4,06 (1H, dd, J=2 és 6,5 Hz), 5,04—5,70 (5H, m), 5,51 (2H, s), 5,73 (1H, d, J=2 Hz) 7,55 (2H, d, J=8 Hz), 7,64 (2H, d, J= =8 Hz), 8,20 (4H, két szuperponálodó d, J=8 Hz). 35. példa ((35) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-(l ( R)-hidroxi-etil)-2-(aceto-acetoxi-metil)-penem-3~karboxilát 250 mg p-nitro-benzil (5R,6S)-6-( 1 (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- (aceto-acetoxi-metil)-penem-3-karboxilátot 10 ml etil-acetátban oldunk és hozzáadunk 30,9 mg 10 ml vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot és 200 mg 5%-os Pd/C katalizátort. Az így kapott keveréket 1 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, majd további 100 mg katalizátort adagolunk, és a hidrogénezést addig folytatjuk, amíg több hidrogén nem abszorbeálódik. Ezután a katalizátort leszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk és etil - -acetáttal mossuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist vákuumban, betöményítjük. A maradékot reverz fázisú kromatografáló oszlopon tisztítjuk, eluáló anyagként vizet alkalmazunk. A vizes oldatból bepárlás után nyerjük a cím szerinti terméket amorf, szilárd anyag formájában, mennyisége 40 mg. UV-spektrum (EtOH 95%) hmc,x = 260 nm (4630), 305 nm (4890) NMR-spektrum (D20) bppm = 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,32 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J= 1,5, 6,0 Hz), 4,24 (1H, m), 5,15—5,53 (2H, központjai ABq, J=15 Hz), 5,65 (lh, d. H=l,5 Hz) 36. példa ((36) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-(l ( R)-hidroxi-etil )-2-( 1- -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il )-tio-metil-penem-3-karboxilát 35 mg (0,1 mmól) nátrium (5R,6S)-6- - ( 1 (R) - hidroxi-etil) -2- (aceto-acetoxi-metil ) -29-penem-3-karboxilát vizes oldatának pH-értékét 6,8-re beállítjuk és hozzáadunk 45 mg (0,3 mmól) l-metil-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazol-n.átrium-sót. Az így kapott oldatot 52°C- on nitrogén-atmoszférában 30 percen át melegítjük, amikor is a reagálatlan kiindulási anyag és a cím szerinti termék keverékét kapjuk. Ebből a keverékből írakcionálással — reverz fázisú oszlopon (LiChroprep. RP—18 Merck) vízzel eluálva — nyerjük a cím szerinti terméket. 37. példa ((37) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( 1 (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-((2-amino-karbonil-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem~:3-karboxilát 38 mg (0,06 mmól) p-nítro-benzil(5R,6S)-6- ( 1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonit-oxi-etil) - -2-mezil-oxi-metil-2-penem-3-karboxilátot 5 ml száraz THF-ban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 80 mg (0,5 mmól) l-(2- -amino-karbonil-etil) -5-merkapto-tet rázol-trietil-ammónium-sót. Fél óra elteltével a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálóanyag ciklohexán — etil-acetát keveréke), így nyerjük a cím szerinti terméket szirup formájában. UV-spektrum (CHC13) Xmax = 266 és 332 nm IR-spektrum (CHC13) vma* = 3500, 3400, 1795, 1750, 1710—1695, 1605 cm'1 NMR-spektrum (CDCI3) áppm = 1,47 (3H, d, J=7 Hz), 2,7 (2H, t,J=7 Hz), 3,83 (1H, dd J=2 és 5,5 Hz), 4,3—5,0 (4H, m), 5,2 (1H, m), 5,25 (2H, s), 5,3 (2H, ABq központjai) 5,62 (1H, d, J=2 Hz), 7,5 és 7,81 (mindegyik 2H, d, J=8 Hz), 8,0 (4H, két szuperponálódó d, J=8 Hz) 1 ömegspektrum (FD) m/e 714 (M+), a C28H26N8OuS2 vegyületre számított: M=714. 38. példa ((38) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil)-2-( 1- -(2-amino-karbonil-etil)-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 100 mg (0,14 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S) -6- ( 1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil ) - -2- ( 1 - (2-amino-karbonil-etil) -1,2,3,4-tét rázol-5-il)-tio-metil-penem-3-karboxiíátot 5 ml acetonitrilben oldunk, és 73 mg (0,42 mmól) nátrium-ditionit és nátrium-hidrogén-karbonát 4,2 ml desztillált vízben készült oldatával kezeljük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten TLC ellenőrzés mellett keverjük, majd. ha a reakció teljesen végbement, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, majd reverz fázisú oszlopon átengedve nyerjük a cím szerinti terméket. UV-spektrum (H20) kmax = 315 nm IR-spektrum (KBr) vmax — 3400, 1770 és 1695 és 1610 cm'1 Tömegspektrum (FD) m/e (szabad sav) 400 (M+), 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
