194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 (0,412 mmól) trifenil-îoszîint adunk. Az oldatot 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél kromatografáló oszlopon ciklohexán-ecetsav keverékkel eluáljuk. A kapott, cím szerinti termék világossárga olaj, mennyisége 168 mg, 77%. UV-spektrum (CHCl3) kmax = 267, 329 nm NMR-spektrum (CDCÍ3) bppm — 1,50 (3H, d), 4,00 (1H, dd, J=2,0 és 7,0 Hz), 4,75 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, belső vonalak szétválasztása 13 Hz), 5,20 (1H, m), 5,35 (2H, ABq, J = 14 Hz, belső vonalak szétválasztása 8 Hz), 5,26 (2H, s), 5,68 (1H, d, J=2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8 Hz), 7,62 (2H, d, J = =8 Hz), 8,20 (4H, d, J=8 Hz) 20. példa ((20) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l(R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-(l(R)-p-nitro-benzil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil )-penem-3- -karboxilát 150 mg (0,26 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S) -6-( 1 (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- (klór-metil) -penem-3-karboxilátot 5 ml THF:ban oldunk 0°C-on, majd 31,3 mg (0,18 mmól) l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol-nátrium-só-dihidrátot adunk hozzá és 0°C-on .1 órán át, majd 25°C-on 2»órán át keverjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagél kromatografáló oszlopon toluol-etil-acetát keverékkel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet fehér hab formájában nyerjük, mennyisége 152 mg, 89%. UV-spektrum (CHC13) kmax — 266, 330 nm NMR-spektrum- (CDC13) bppm = 1,48 (3H, d, J= Hz), 3,84 (1H, dd, J=2,0 és 5,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, ABq, J= 14, belső vonalak szétválasztása 18 Hz), 5,20 (1H, m), 5,24 (2H, s), 5,27 (2H, ABq, J=13 Hz, belső vonalak szétválasztása 20 Hz), 5,61 ( 1H, d, J=2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,0 Hz), 7.82 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,02 (4H, d, J=8,0 Hz) 21. példa ((21) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-( 1 (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etiI)-2-( 1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-penem-3-karboxilát 21,6 pl (0,137 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot és 36 mg (0,137 mmól) trifenil-foszfint 1.5 ml THF-ban 0°C-on 30 percig keverjük, majd 0°C-on, csepegtetve hozzáadagoljuk 76.5 mg (0,137 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S, 8R) -6- ( l-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) - -2- (hidroxi-metil) - penem-3-karboxilát és 18,9 mg (0,137 mmól) l-metil-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazol-nátrium-só 1 ml THF-nal készített oldatát. Az így kapott oldatot 0°C-on 10 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítjük és a maradékot preparatív rétegkromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti terméket fehér hab formájában nyerjük, mennyisége 61 mg, 68%. A termék spektroszkópiai tulajdonságai azonosak a 20. példánál leírt anyagéval. 14 23 22. példa ((22) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( 1 (R)-p-nitro-benzll- oxi-karbonil- oxi-metil)- 2 -(1-metil- 1,2,3,4- -tetrazol-5-il)-tio-meti!-penem-karboxilát 300 mg (0,536 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S)-6-( 1 (R)-nitro-benzil - oxi - karbonil-oxi-etil) -2- (hidroxi-metil) -penem-3-karboxilátot 10 ml acetonitrilben oldunk és 1,07 mmól vízmentes 1 -metil-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazollal és 1,07 mmól dimetil-formamid-dineopentil-acetáttal kezeljük 3 órán át szobahőmérsékleten keverve. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A cím szerinti terméket alacsony hozamban kapjuk. IR-spektrum (CH2Cl2) ymú* = 1795, 1755, 1710 A termék NMR- és UV-spektrumai azonosak a 20. példánál leírt termék adataival. 23. példa ((23) számú reakcióvázlat) Nátrium (5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil )-2-( ( 1 - -metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil)-penem-3-karboxilát 100 mg (0,15 mmól) p-nitro-benzil-(5R, 6S) -6- (1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- ( ( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-metil)-penem-3-karboxilátot 1,5 ml THF-ban oldunk, majd 7,5 ml lM-os vizes ammónium-klorid-oldatot és 0,25 g vasport adunk hozzá. Az így kapott keveréket 0°C-on 20 percig erőteljesen keverjük, majd további 5 ml 1 M-os vizes ammónium-klorid oldatot és 1,1 g vasport adagolunk és a keverést még 45 percig folytatjuk. Ezután a keveréket leszűrjük és a szűrletet 2 x 30 ml Et20-rel mossuk. A szerves részt elöntjük, a vizes részt vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot reverz fázisú oszlopon vízzel eluáljuk, így a tisztított (5R.6S) -6- ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2-( ( 1 -metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil)-penem-3- -karbonsavat kapjuk, mennyisége 20 mg. Ezt a terméket ekvivalens mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve és vákuumban beszárítva a megfelelő nátrium-sót nyerjük, amely azonos a 13. példa szerint előállított anyaggal. 24. példa ((24) számú reakcióvazlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l (R)-hidroxi-etil)-2-(metil-szulfonil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát 100 mg (0,27 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S) -6- (1 (R) -hidroxi-etil) -2-(hidroxi-metil) -penem-3-karboxilátot 4 ml diklór-metán és 1 ml THF keverékében oldunk és keverés közben, 0°C-on 56 pl (0,4 mmól) ' Et3N-nal és 23 ml (0,3 mmól) metánszulfonil-kloriddal kezeljük addig, amíg a reakció végbe nem ment (TLC ellenőrzés). Az oldatot ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk óvatosan vízzel mossuk. A vizes fázist ezután elöntjük, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket sárga olaj formájában kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) bppm = 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,11 (3H, s), 3,84 ( 1H, dd, J= 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
