194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására
194888 = 1,5,6,1 Hz), 4,25 ( 1 H, m), 5,33 (2H, ABq J= 12 Hz, belső vonalak szétválasztása 10 Hz), 5,38 (2H, ABq, J = 14 Hz, belső vonalak szétválasztása 24 Hz), 5,75 (1H. d, J=1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8 Hz), 8,02 (2H, d, J=8 Hz). 25. példa ((25) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-(l (R)-hidroxi-etil)-2- -((l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil)-penem-3-karboxilát 70 mg (0,154 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S) -6- (1 (R) -hidroxi-etil) -2-metil-szulfonil-kloridot 2 ml etil-acetátban oldunk, és hozzáadjuk 53,6 mg (0,3 mmól) l-metil-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazol-nátrium-só-dihidrát 5 ml THF-nal készített oldatát keverés közben —70°C-on. 1 óra elteltével a reakcióhőmérsékletet —20°C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten az elegyet egy éjjelen át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk., A kapott sárgaszínű olajat kromatografálással tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán keverékével végezve az eluálást. így a cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk, mennyisége 40 mg, 30%. (A teljes hozam a 2-hidroxi-metil-intermedierre vonatkozik.) UV-spektrum (CHC13) Xmax = 255, 334 nm NMR-spektrum (CDC13) 8ppm = 1,38 (3H, d, J==6 Hz), 3,77 (1H, dd, J=1,0 és 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, ABq, J = 15 Hz, belső vonalak szétválasztása 16 Hz), 4,77 (2H, ABq, J=15 Hz, belső vonalak szétválasztása 16 Hz), 5,30 (2H, s), 5,33 (2H, ABq, J=14 Hz, belső vonalak szétválaszttása 9 Hz), 5,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (2H, d, J=8 Hz) 26. példa ((26) számú reakcióvázlat) Nátrium (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-( ( 1 - -metil-l,2,3,4-tetrazoI-5-il)-tio-metil)-penem-3-karboxilát 40 mg (0,083 mmól) p-nítro-benzil (5R,6S) -6- (1 (R)-hidroxi-etil)-2- ( ( 1 -metil- 1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil)-panem-3-karboxilát THF- nal készített oldatához 2 ml IM-os vizes ammónium-kloríd-oldatot és 0,1 g vaspont adunk, majd a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. A reakcióidő elteltével, ha szükséges (TLC ellenőrzés) még adunk reagenseket. Ha a kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet 2 x 30 ml etil-éterrel mossuk, erős vákuumban kis térfogatra betöményítjük, és fordított fázisú oszlopon vízzel eluálva tisztítjuk. A cím szerinti terméket (azonos a 13. példában leírt termékkel) nátrium-hidrogén-karbonáttal való kezelés és fagyasztva-szárítás után fehér, amorf, szilárd anyag formájában kapjuk, mennyisége 18 mg, 59%. 25 27. példa ((27) számú reakcióvázlat) terc-Butil-difenil-szilil(5R,6S)-6-( I (R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilát 30 mg (78,6 mmól) (5R,6S)-6-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- (hidroxi-metil)-penem-3-karbonsav-nátrium-sót 4 ml vízmentes THF-ban szuszpendálunk, majd -20,1 pl (78,6 mmól) terc-butil-difenil-szilil-kloridot adagolunk hozzá szobahőmérsékleten, 30 perc keverés 5,5 pl (39,3 mmól) trietil-amint és további 10 pl (39,3 mmól) terc-butil-kloridot adunk a reakciókeverékhez. Fél óra múlva a csapadék teljesen feloldódik. A kapott oldatot ezután betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást ciklohexanol-etilacetát keverékkel végezve. A kapott termék színtelen olaj, mennyisége 30 mg, 64%. IJV-spektrum (CHC13) kmax = 331 nm IR-spektrum (CH2C12) vmax = 1790, 1710 cm'1 NMR-spektrum (CDCI3) áppm = 0,07 és 0,08 (3H, két s), 0,88 (9H, s), 1,10 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,50 (1H, t, csere D20- vel) 3,77 (1H, dd, J=l,5 és 5,0 Hz), 4,24 (1H, m), 4,42 (2H, d, szingulett D2Ó csere után) 5,63 (lH,d, J=l,5 Hz), 7,2.7,8 (10H, m) 28. példa ((28) számú reakcióvázlat) terc-Buti!-difenil-szilil(5R,6S)-6-( 1 ( R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-((l-metil-1,2, 3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil)-penem-3-karboxilát 47 mg (78,6 mmól) terc-butil-difenil-szilil(5R,6S) -6- ( 1 (R) -butil-dimetil-szilil-oxi-etil) - -2 (hidroxi-metil)-penem-3-karbbxilátot 4,5ml hűtjük és 11 pl (78,6 mmól) trietil-amint és 61 pl (78,6 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. 0°C-on 1 órás keverés után az oldathoz 27,4 mg (157,2 mmól) l-metiI-5- merkapto-1,2,3,4-tetrazol-nátrium-sót adunk kis adagokban és a kapott keveréket 75 percig 0°C,-on keverjük, majd szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatografáljuk (szilikagél oszlopon, ciklohexán — etil acetát keverékkel eluálva). A cím szerinti terméket fehér hab formájában nyerjük, menynyisége 34 mg, 60%. UV-spektrum (CHC13) kmax = 339 nm Fzt a terméket közvetlenül alkalmazzuk a következő lépéshez (kettős desztilálás). 29. példa ((29) számú reakcióvázlat) Nátrium(5R,6S)-6-( 1 ( R)-hidroxi-etil)-2-( ( 1 - -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-iI)-tio-metil)-penem -3-karboxilát 34 mg (0,049 mmól) terc-butil-difenil-szil 1 (5R,6S) -6- (1 (R)-terc-butil-dimetil-szilil-o> i-etil) -2- ( ( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazo!-5-il ) - -tio-metil)-penem-3-karboxilátot 15 ml THF- ban oldunk, és 10 ml 50%-os vizes ecetsavval kezeljük. A keveréket 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml jéggel hűtöt desztillált vízben felvesszük és keverés 26 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
