194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására

194888

UV-spektrum (H20) Kmax 251 és 326 nm, IR-spektrum (KBr) ymax 3430, 3040, 1765, 1620, 1570, 1550, 1520, 1490 és 1255 cm"', NMR-spektrum (D20) ô 1,30 (3H, d), 3,77 (1H, dd), 3,97 (3H, s), 4,25 (1H, d) és 7,8—8,0 ppm (2H, m) ; kálium (5R,6S) -6- [ ( ÍR) -hidroxi-etil] -2- (2- -amino-1,3,4-tia-diazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát,

UV-spektrum (H20) kmax 320 nm, IR-spektrum (KBr) ymax 3420, 3300, 3180, 1765 1620, 1560 cm'1,

NMR-spektrum (D20) ő 1,30 (3H, d), 3,92 (1H, dd), 4,28 (1H, m), 4,42 (2H, s) és 5,64 ppm (1H, d).

15. példa ((15) számú reakcióvázlat) p-NÍtro-benzil(5R,6S)-6-(l(R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-(metil-szulfonil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát

100 mg (0,178 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S) -6- ( ( 1R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil-2- (hidroxi-metil) -penem-3-karboxilátot 5 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd — 15°C-on egymásután 58 mg (0,58 mmól) trietil-aminnal és 60 mg (0,58 mmól) metánszulfonil-kloriddal kezeljük. 10 perc eltelte után a reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így nyert cím szerinti termék halványsárga szirup.

UV-spektrum (CHC13) kmaX = 266, 325 nm NMR-spektrum (CDC13) bppm — 1,51 (3H, d, J=7 Hz), 3,09 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J=2 és 7,5 Hz), 4,92 és 5,64 (2H, ABq központjai, J=17 Hz), 5,16 (1H, m), 5,25 (2H, s), 5,7 és 5,51 (2H, ABq központjai, J= = 15 Hz), 5,71 (1H, d, J=2 Hz), 7,50 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 (4H, két szuperponált d, J=8 Hz) Tömegspektrum (FD) m/e 637 (M+). C25H23N30I3S2 vegyületre kívánt M 637.

16. példa ((16) számú reakcióváziat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etiI)-2-( ( 1-metil-l ,2,3,4- -tetrazol-5-il )-tio-metil )-penem-3-karboxilát

52 mg (0,3 mmól) l-metil-5-merkapto-tetrazol-nátrium-só-dihidrátot kis adagokban 38 mg (0,06 mmól) 15. példa szerint előállított mezilát 20 ml hideg THF-ban készült oldatához adunk. A keveréket 1 órán át 0°C-on tartjuk, majd betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk ciklohexán) (ETOAc keverékkel eluálva. így nyerjük a cím szerinti terméket halványsárga szirup formájában, mennyisége 29 mg, 75%. UV-spektrum (CHC13) kmax = 266 és 330 nm NMR-spektrum (CDCI3) öppm = 1,48 (3H, d, J=7 Hz), 3,83 (1H, dd, J=2 és 5,5 Hz),

3,96 (3H, s), 4,69 (2H, ABq, J=14 Hz belső vonalak szétválasztása 18 Hz), 5,20 (1H, m), 5,24 (2H, s), 5,27 (2H, ABq, J= = 13 Hz belső vonalak szétválasztása

21

20 Hz), 5,61 (1H, d, J=2 Hz), 7,51 (2H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz), 8,02 (4H, két szuperponált d, J=8 Hz) Tömegspektrum (FD) m/e 657 (M+) C26H23N7O,0S2 vegyületre kívánt M 657.

17. példa ((17) számú reakcióvázlat)

p- N itro-benzil (5R,6S)-6-(l(R) -p- nitro-benz i 1 - -oxi-karbonil-oxi-etil)-2-p-toluol-szulfonil-oxi-metil-penem-3-karboxilát

56 mg (100 pmól) p-nitro-benzil(5R,6S)-6- ( 1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) - -2-hidroxi-metil-penem-3-karboxilátot 0°C-on 2 ml diklór-metánban oldunk, majd 17 pl (120 pmól) trietil-amint és ezt követően 21 mg (110 pmól) p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot 0°C-on 15 percig keverjük, majd további 10 pl trietil-amint és 13 mg p-toluolszulfonsavat adagolunk és a keveréket 20 percen át 5°C-on keverjük. Ezután a szerves oldatot 4%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd utána sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban beröményítjük. A maradékot szilikagélen kromalografáljuk hexán/etil-acetát keverékkel eluál'7a. A kapott termék világossárga olaj, mennyisége 42 mg, 79%.

UV-spektrum (CHC13) kmax = 267, 327 nm IR-spektrum (film) ymax = 1795, 1750,

1710 cm"1

NMR-spektrum (CDC13) őppm = 1,50 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,47 (3H, s), 3,82 (1H, dd, J= =2,0, 6,0 Hz), 5,00—5,55 (4H, 2 ABq), 5,19 (1H, m), 5,31 (2H, s), 5,63 (1H, d, J=2 Hz), 7,27—7,82 (8H, m), 8,22 (4H, d, J=8 Hz).

18. példa ((18) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzíl(5R,6S)-6-(l (R)-p-nitro-benziI-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-( 1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-penem-3-karboxiiát

42 mg (0,059 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S) -6- ( ! (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- (p-toluol-szulfonil-oxi-metil) -penem-3-karboxilátot THF-ban 52mg (0,3mmól)

1 -meti 1-5-merkapto-1,2,3,4-tét rázol-nátrium-só-dihidráttal kezelünk. A keveréket 3 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük és a maradékot EtOAc és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk, ezután a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagél oszlopon EtOAc/

/ ziklohexán keverékkel eluálva tisztítjuk. így nyerjük a cím szerinti terméket, amely minden szempontból azonos a 16. példánál kapott anyaggal, mennyisége 26 mg, 68%.

19. példa ((19) számú reakcióvázlat)

p Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l (R)-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-(klór-metil)-penem-3-karboxilát

210 mg (0,376 mmól) p-nitro-benzil(5R,6S (-6- (1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- (hidroxi-metil) -penem-3-karboxi- 1 & tot 6 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 6 ml szén-tetrakloridot és 108 mg

22

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65