194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására

194888

13. példa ((13 számú reakcióvázait)

Nátrium (5 R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2- -( ( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il )-tio-metil )-penem-3-karboxilát

95 mg (0,14 mmól) terc-butil-difenil-szilil(5R.6S ) -6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- ( ( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-i,l ) - tio-metil ) - penem-3- -karboxilátot 2 ml THF-ban oldunk és 2 ml víz és 1 ml ecetsav jelenlétében szobahőmérsékleten 2 órán keverjük. Ezután az oldatot vákuumban betöményítjük 10°C alatti hőmérsékleten. Az olajos maradékot 1 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük, a vizes fázist EtOAc-tal mossuk, és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist reverz fázisú oszlopon engedjük át, a terméket vízzel eluálva. fgy a cím szerinti vegyületet nyerjük szilárd, amorf anyag formájában, mennyisége 34 mg, 67%.

UV-spektrum (H20) Xmax = 315 nm NMR-spektrum (D20) 8ppm — 1,28 (3H, d,

J=6,3 Hz) ; 3,87 ( 1H, dd, J=l,4 és 6,3 Hz) ;

4,10 (3H, s); 4,19 (1H, m) ; 4,40 (2H, ABq,

J=16,0 Hz, belső vonalak szétválasztása

13 Hz)', 5,59 (1H, d, J=l,4 Hz)

14. példa ((14) számú reakcióvázlat Nátrium (5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-( (1- metil-1,2,3,4-tetrazol-5-M )-tio-metil)-penem-3- -karboxilát

(A) eljárás

100 mg (0,37 mmól) nátrium (5R,6S)-6- - ( 1 (R)-hidroxi-etil) -2- (hidroxi-metil) -penem-3-karboxilátot 20 ml vízmentes THF-ban szuszpendálunk,, majd a szuszpenziót 96 pl (0,37 mmól) terc-butil-difenil-szilil-kloriddal kezeljük. A heterogén keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet —30°C-ra lehűtjük. Az így kapott oldathoz 52 pl (0,37 mmól) Et3N-et és 29 pl (0,37 mmöl) metánszulfonil-kloridot adunk cseppenként állandó keverés közben. 30 perc elteltével a kapott keveréket EtOAc és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves részt vízzel óvatosan mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd —30°C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz adjuk

55,2 mg (0,4 mmól) l-metil-5-merkapto-l,2,

3,4-tetrazol-nátrium-sójának 10 ml THF-nal készült oldatát. A keveréket —30°C-on tartjuk 6 órán át, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot EtOAc-ban felvesszük, és vízzel mossuk. Ezután szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és az olajos maradékot 2 ml THF-ban oldjuk. A keverékhez ezután 1 ml ecetsavat és 2 ml vizet adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot 2%os vizes nátrium-hidrogén-karbonátban felvesszük, EtOAc-tal mossuk, majd reverz fázisú oszlopon átengedve tisztítjuk. A nyert cím szerinti termék azonos a 13. példánál leírt termékkel.

(B) eljárás

19

12

100 mg (0,37 mmól) nátrium-(5R,6S)-6- ( 1 (R) -hidroxi-etil) -2- (hidroxi-metil) -penem-3-karboxilátot THF-ban szuszpendálunk, majd 150 ml (0,4 mmól) trimetil-szilil-kloriddal kezeljük, és a heterogén keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután leszűrjük és a szűrletet —30°C-ra lehűtjük. Ezt követően az oldathoz állandó keverés közben cseppenként 52 pl (0,37 mmól) Et3N-t és 29 pl (0,37) mmól metánszulfonil-kloridot adunk, majd másfél óra elteltével

55,2 mg (0,4 mmól) l-metil-5-merkapto-l,2,

3,4-tetrazol-nátrium-só tetrahidrofurános oldatát adjuk. A kapott keveréket —30°C-on 6 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben feloldjuk,és az oldatot fordított fázisú oszlopon átengedjük. Az így nyert cím szerinti termék azonos az (A) eljárásnál kapott termékkel.

A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: kálium (5R,6S) -6- [(ÍR)-hidroxi-etil] -2- ( 1H-1,3,4-triazol-2-il) - tio-metil-penem-3-karboxilát,

UV-spektrum (H20) Xmax 245 és 306 nm; NMR-spektrum (D20) ő 1,27 (3H, d, J= =6,5 Hz); 3,80 (1H, dd, J=l,4 és 5,0 Hz); 4,18 (1H, m); 4,37 (2H, ABq, J=14 Hz);

5.54 (1H, d, J=l,4 Hz), és 8,34 ppm (1H, s);

kálium (5R,6S)-6- [(ÍR) -hidroxi-etil] -2- ( 1- -metil-imidazol-2-il-tio-metil-penem-3-karboxilát,

UV-spektrum (H20) Xmax 315 nm; NMR-spektrum (D20) ö' 1,27 (3H, d, J=6,4); 3,78 (3H, s), 3,83 (1H, dd, J=l,4 és 6 Hz),

4,07 és 4,31 (2H, mindegyik d, J=14 Hz), 4,25 (1H, m), 5,56 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,05 és 7,27 ppm (2H, mindegyik d, J = 1,3 Hz) ; kálium (5R,6S)-6- [(ÍR)-hidroxi-etil] -2-(lH-1,2,3,4-'tetrazol-5-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát,

UV-spektrum (H20) Xmax 261 és 314 nm; NMR-spekrum (D20) ő 1,28 (3H, d), 3,82 (1H, dd, J=l,5 és 6,0 Hz), 4,25 (1H, m), 4,42 (2H, ABq, J=14,4 Hz) és 5,53 ppm (1H, d, J = 1,5 Hz);

kálium (5R,6S) -6- [ ( 1R) -hidroxi-etil] -2- (4- -etil -1,2,4-triazoI-3-il) - tio-metil-penem-3- -karboxilát,

UV-spektrum (H20) Xmax 260 és 316 nm; IR-spektrum (KBr) \max 3400, 1700, 1600, 1570 cm“*,

NMR-spektrum (D20) ô 1,30 (3H, d, J= =6,6 Hz), 1,42 (3H, t, J=5,6 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 1,6 és 5,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=5,6 Hz), 4,17 (2H, q, J=5,6 Hz), 4,20 és 4,43 (2H, mindegyik d, J= 14 Hz), 4,25 (1H, m), 5,52 (1H, d, J=l,6 Hz), és

8.55 ppm (1H, s) ;

kálium (5R,6S)-6- [( 1R)-hidroxi-etil] -2-(2- -metoxi-pirazin-6-il) -tio-metil-penem-3-karboxilát,

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65