194887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furobenzizoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194887 nos mennyiségű vizeletet válasszanak ki. Erőltetett vizeltetés után a patkányoknak orálisan adjuk be a kísérleti vegyületeket, amelyeket 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót testsúlykilogrammonként 25 ml dózistérfogatban adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellegzetes dózisa így 100 mg/testsúlykilogramm. Az állatokat különálló ketrecekben helyezzük el, és mindegyik állat által kiválasztott vizeletet összegyűjtjük a teljes éheztetést követően alkalmazott kísérleti vegyület vagy — kontrollként — fiziológiás konyhasóoldat beadását követő 6 vagy 24 órán át. A vizelet térfogatát közvetlenül megállapítjuk mérőhenger 3 segítségével, amelybe gyűjtjük a vizeletet. Ezután kiszámítjuk a testsúlykilogrammra eső vizelet mennyiségét. A vizelettel kiválasztott húgysav mennyiségét az urikáz-kataláz- 5 -módszerrel határozzuk meg. Eredmények Miként az ezután ismertetésre kerülő táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárásit) sál előállított vegyületek jelentős mértékű vizelethajtó és húgysavhajtó hatást fejtenek ki, ráadásul ezek a hatások hosszantartóak és dózisfüggőek. A táblázatban a vegyületek azonosítására használt számok megfelelnek 15 a későbbi előállítási példák sorszámának. 4 Táblázat Kísérleti vegyület Vizeletmennyíség Húgysavkiválasztás 0-6 óra (ml/kg) (%) 0-24 óra (ml/kg) (Z) 0-6 óra (mg/kg) (%) 0-24 óra (mg/kg) (%) Kontrollcsoport 3. példa vegyülete 20,0 ± 0,8 22,8 ±1,1 100 113,8a 36,9 +1,1 39,2 ±1,1 100 106,3 3,23 + 0,09 4,52 + 0,12 100 139,8C 10,95 ± 0,36 13,30 + 0,71 100 121,4° Kontrollcsoport 5. példa vegyülete 15,8 ± 1,9 24,1 + 3,9 100 152,6 34,0 ± 2,8 39,7 ± 3,7 100 116,8 3,23 ± 0,15 3,85 .+ 0,20 100 119,0a 11,63 ± 0,83 13,76 + 0,76 100 118,3 Kontrollesöpört 16, példa vegyülete 18,5 ± 1,2 27,7 + 2,2 100 . 149,3b 33,1 ± 2,1 43,9 + 2,4 100 132,5° 3,74 ± 0,15 4,94 ± 0,20 100 132,0° 11,52jt 0,42 13,23 + 1,85 100 114,8 Kontrollcsoport 21. példa vegyülete 16,3 + 1,1 20,5 + 3,0 100 125,3 32,3 i 1,0 39,6 + 1,9 100 122,5a 3,61 ± 0,16 4,14 + 0,43 100 114,8 11,11 ±_ 0,60 15,20 ± 1,01 100 136,8° a: p < 0,05, b: p 0,01, c: p< 0,001 A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk bemutatni. 1. példa Keverés közben 17,5 g 7-allil-6-hidroxí-3- -fenil-l,2-benzizoxazol 500 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 20,8 g 3-klór-perbenzoesavat kis adagokban, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez lehűtése után vizet és 80 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 18 g mennyiségben a 107—109°C olvadáspontú 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] - -l,2-benzizoxazol-7-metanolt kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 267 m/e értéknél található. 2. példa 5,5 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] - -l,2-benzizoxazol-7-metanol 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzáadjuk cseppenként 10 g króm (VI)-oxid, 20 ml víz és 16 g tömény kénsavoldat keverékét. Az így kapott reakcíóelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldhatatlan részt vákuumszűréssel elkülönítjük. A szűrletből az acetont 35 ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonítrilből át- 40 kristályosítva 2,5 g mennyiségben a 219— 220°C olvadáspontú 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-karbonsävat kapjuk. Tömegspektrumában a molekulaionnak megfelelő csúcs 281 m/e értéknél ta- 45 Iá Iható. 3. példa 10 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 7,8-dihidro-3-fenil-furo [2,3-g] - 50 -l,2-benzizoxazol-7-metanol 300 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához keverés közben 9 g szulfuril-kloridot adagolunk. Ezt követően a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd az 55 oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. így 3,3 g mennyiségben 5-klór-7,8-dihidro-3-fenil-furc [2,3-g] -1,2-benzizoxazol-7-metanolt ka- 60 punk. Ezt azután teljes mennyiségben feloldjuk 100 ml acetonban, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4 g króm (VI)-oxid, 6 ml víz és 5,9 g tömény kénsav keverékét. Az adagolás beég fejezése után a reakcíóelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldha-3
