194887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új furobenzizoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194887 1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! furobenzizoxazol-származékok — a képletben R, és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R2 és R3 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R5 jelentése hidroxi-metil-, karboxil- vagy 1 -3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és X jelentése kénatom vagy —CH=CH— csoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R2 jelentése hidrogénatom, ha X kénatomot jelent — előállítására. Az (I) általános képlett! vegyületek vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó és húgysavhajtó hatásúak, így felhasználhatók hyperuricemia (fokozott vérurátszint), ödéma és magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Ismeretesek a találmány szerinti vegyületekhez hasonlóan mind vizelethajtó, mind húgysavhajtó hatású vegyületek, éspedig a 3 758 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett fenoxi-ecetsav-származékok, amelyekre jellegzetes példaként a „Tycrynafen“ tienil-származékot említhetjük. A hagyományos vizelethajtó és vérnyomáscsökkentő hatású vegyieteket széles körben hasznosítják, mint elsősorban számba jövő gyógyhatású anyagokat a magas vérnyomás kezelésére, azonban ezeknél a vegyületeknél nagy a veszélye annak, hogy mellékhatásként hyperuricemia alakul ki. Ugyanakkor a magas vérnyomással gyakran jár együtt a hyperuricemia, és sok esetben a hyperuricemiát feltételezhetően a húgysav kiválasztásának rendellenességei okozzák. Ilyen körülmények között az orvostudomány részéről fennáll a fokozott igény olyan vizelethajtók iránt, amelyek egyidejűleg húgysavhajtó hatásúak is. Az említett tienil-származék ismert módon az említett mindkét hatással bír, azonban értékesítését vagy gyógyászati célokra való továbbfejlesztését a legtöbb országban felfüggesztették, minthogy nagy valószínűséggel okoz májkárosodást mellékhatásként. A fenti hátrányok kiküszöbölése érdekében folytatott intenzív kutatómunkánk eredményeképpen felismertük, hogy az (1) általános képletü furobenzizoxazol-származékok mind vizelethajtó, mind húgysavhajtó hatásúak, és ennek ellenére a májnál minimális mellékhatást okoznak. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, a halogénatom klór-, bróm- vagy fluoratom, míg az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet. Az (1) általános képletü furobenzizoxazol-származékok tehát új vegyületek és a találmány a) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü ve- 2 2 gyületet — a képletben R,—R5 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Y jelentése halogénatom — közömbös oldószerben egy bázissal reagáltatunk. A (II) általános képletü vegyületek (I) általános képletü vegyületekké átalakításához alkalmazható közömbös oldószerek közé tartoznak a víz, éterek, alkoholok, szénhidrogének és aromás szénhidrogének, továbbá az aprotikus poláris oldószerek, például az N,N-dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Az alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifémek, például a nátrium vagy a kálium hidridjei, alkoholátjai és hidroxidjai, A reakcióhőmérsékletet 0°C és I50°C között választhatjuk meg. Az R5 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek, azaz az (la) általános képletü vegyületek a b) eljárás értelmében előállíthatok valamely (III) általános képletü vegyületet az A reakcióvázlatban bemutatott módon persavval reagáltatva. Kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletü vegyületet oxidálószerrel reagáltathatunk R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket, azaz az (Ib) általános képletü vegyületeket kapva. Az A reakcióvázlatban R(, Rí, R3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R3 jelentése hidroxi-metil- vagy karboxilcsoport. Az (la) általános képletü vegyületek előállításához használható persavakra példaképpen a 3-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavet és perecetsavat említhetjük. Az (Ib) általános képletü vegyületek oxidálásához célszerűen használható oxidálószerek a fém-oxidck, például a króm- vagy a mangán-oxid. Az (la) vagy (Ib) általános képletü vegyüle‘ek előállításához vezető reacióknál ugyanolyan hőmérsékleteket és oldószereket alkalmazhatunk, mint az (I) általános képletü vegyületek (II) általános képletü vegyületekből kiinduló előállításánál. Az R5 helyén 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az Rs helyén karboxilcsoportot tartalmazó (Ib) általános képletü vegyületek szokásos módon végzett észterezésével. A (II) általános képletü kiindulási vegyietekhez szerkezetileg igen hasonló vegyületek előállítására ismertetnek módszereket a J. Med. Chem., 24. 865—873 (1981) és J. Hed. Chem., 25. 36—44 (1982) szakirodalmi he'yeken, mely módszerekkel előállíthatok a (II) általános képletü vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizelethajtó és húgysavhajtó hatását a következő kísérlet igazolja. Kísérleti módszer Wistar-Imamichi törzsbeli héthetes patkányokat 24 órán át éheztetünk, 4—5 egyedből álló csoportokba osztjuk úgy, hogy mindegyik csoportba tartozó állatok gyakorlatilag azo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
