194886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
194886 1 A találmány tárgya új eljárás 2-azetidinon (ß-laktäm) szerkezetű antibakteriális szerek előállítására. A találmányban szereplő antibakteriális hatóanyagok kémiailag 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karbonsavak. A 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-kar bon sa vak kai foglalkozik a 4 155 912. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a 866 845. számú belga szabadalmi leírás;- a 636 számú és 2 210 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és a Journal of the American Chemical Society_ 101, 2210 (1979). A Derwent Publications Ltd, áltjl közölt kivonat szerint a 66694/1979. számú japán szabadalmi bejelentés szintén a 2-es helyzetben szubsztituált 2-penem-3-karbonsavakkal foglalkozik. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü — ahol R hidrogénatom, 1—2 szénatomos hidroxi-alkil- vagy I—2 szénatomos 1 - [nitro- fenil - ( 1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- -oxil-alkil-csoport, R, -(alk)-G, -G, vagy -CH-(G2)2 általános képletü csoport, G' hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-( 1- 4 szénatomos)alkil-csoport, fenoxi-, feniI- tio-, azidocsoport, (1—4 szénatomos alkil) -karbonil-amino-csoport, fenilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, (I—4 szénatomos) alkoxi(I 4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, karbamoil-, karbamoiloxicsoport, 1—4 szénatomos alkil - ka rboni ! - -amino-( I —4 szénatomos) aIkoxi-csoport, 5- vagy 6-tagú, telített, oxigénatomot vagy oxigén- és nitrogénatomot tartalmazó heterogyürüs csoport, amely adott esetben I—4 szénatomos alkil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített lehet, dioxaniícsoport, furoil-amino-csoport, ni köti női I - -amino-csoport, 5-tagú aromás, kénatomot vagy kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterogyürüs csoport, amely I—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú, aromás heterociklusos csoport, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, öttagú, telített oxocsoporttal helyettesített heterociklusos csoport, tiazolil-tio-csoport, G, (1—4 szénatomos) a Ikoxi-(4—7 szénatomos) ci kloal ki I-csoport, amino-cikloalkil-csoport, azido-cikloalkil-csoport, egy nitrogénatomot tartalmazó, 5—6 tagú telített, heterogyürüs csoport, amely a nitrogénatomot i—4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, karbamoil - ( 1—4 szénatomos) alkil-csoporttal, a gvűrü valamelyik szénatomján oxocsoporttal helyettesítve lehet, furilcsoport vagy dioxanilcsoport, G2 (1 4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos) alkil-cso port, 2 R2 nít ro-feni 1 - ( 1 —4 szénatomos) alkil-csoport vagy Ca-ion, X oxigénatom — vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására, mely eljárás a következő reakciólépésekből áll: . ,i) Deszulfuráljuk a (VI) általános képletü ff-laktámot, ezáltal a (VII) általános képletü [t-laktámhoz jutunk, ahol R4 jelentése I—7 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, feniI- csoporttal, piridilcsoporttal vagy 2-benzo-tiazolil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, b) Halogénezzük a (VII) általános képletü jt-laktámot, ezáltal a (III) általános képletü [f-laktámhoz jutunk, ahol R5 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. c) CiklizáIva a (III) általános képletü ß-lak*ámot, hozzájutunk a kívánt vegyülethez. A találmányban foglalt eljárásnál a hidroxilcsoportot védő csoport benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbolil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy trialkilszilil-csoport, ahol az egyes alkilcsoportok 1—6 szénatomosak lehetnek. Ha a védőcsoport trialkil-szilil-csoport, az eljárás egy további lépéssel bővülhet, amikor egy tetraaikil-ammónium reagenssel — ahol az egyes ilkilcsoportok 1—7 szénatomosak lehetnek — eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot. \ tetraalkil-ammónium reagens előnyösen egy duoridsó. A karboxilcsoportot védhetjük benzil-, 0- nitro-benzil-, a 11 i I - vagy 2,2,2-triklór-etilcsoporttal. Aminocsoportot védő csoport lehet benziloxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, aliil -oxi - ka rboni 1, -2,2,2-triklór-etoxi-karbonilvagy a védett aminocsoport nitrogénjével kialakított azidocsoport. Az eljárás magábafoglalhatja a hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot vagy aminocsoportot védő csoport hidrogénezéssel tör'énő eltávolítását, amihez cinket vagy tetrakisz(trifenil-foszfin) - palládiumot használunk. Az (a) lépésnél bázist vagy bázist és há'omértékű foszforvegyületet használhatunk. Előnyös bázis a nátrium-hidrid. Előnyös háromértékű foszforvegyület a trialkil-íoszfin, triaril-foszfin vagy tria lkil-foszfit, melyek közül legelőnyösebb a trifeni 1-foszfin. A (c) lépésnél bázist alkalmazhatunk. Előnyös bázis a tria 1 kiI-amin — ahol az egyes alkilcsoportok 1—4 szénatomosak —, tetraalkil-ammónium-hidroxid, ahol az egyes alkilcsoportok 1—7 szénatomosak. A legelőnyösebb bázis a diizopropil-etil-amin. Ezzel az eljárással állítjuk elő azokat a vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom és R, jelentése metil-, etil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, l-metoxi-2- propil-, 2-azido-etil-, amino-karbonil-metil-, 1- (amino-karbonil)-1-etil-, 1- (N-metil-aminokarboni 1) -1-etil-, bisz(acetíl-aminő-metil) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
