194886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-2-peném-3-karbonsav-származékok előállítására
- me til-, 2- (amino-karbonil-metoxi) -etil-, 2-- (N-metil-amino-karbonil-oxi) -etil -, I - [ N- (2--metoxi-etil)-amino-karbonil] -I -etil-, 2- (amino-kar boni I-oxi) -etil-, 2- ( N-metil-a minő --karbonil-amino) -etil-, 2-(metoxi-metil-karbonil-amino)-etil-, 2-pirrolidon-3-il-, 3-tetrahidrofuranil-, 2-tetrahidrofuranil-metil-, 2-- (1 -imidazolil) -etil-, 1,3-dioxolan-2-il-metil-, 1,3-dioxo!an-4-il-metil-, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metil-, 3-metil -1,3-oxazolid-2-on-4-il-metil-, 2-pipe ri don-5-ï I-, 1 -metil-2-piperidon-3-i I-, I - formi 1-3-piperi di I-, l-formil-4-piperídil-, I-acetil-3-piperidiI-, I-fenoxi-metil-karbonil-3-piperidil-, 1 -etil-karbonil-3-piperi dil-, 1- -amino-karbonil-3-piperidil-, I -amino-karbonil-metiî-2-pi peridon-3-il -, 2-perhidropirimidion-5-il-, 1,3-dioxan-5-il-, 2-feni!-1,3-dioxan-5-il, 2-metoxi-metiI-l,3-dioxan-5-il, 2-fenoxi-etiI-, 2-tiofenoxi-etil-, 2-feneti 1 -, 2- (2-tieniI) - -etil-, 2- (2-piridil) -etil-, 3-(3-piridil)-propil-, 2-(pirazolil)-etil-, 2-(4-metil-tiazol-5-i 1 ) -etil-, 2- (2-tiazolil-tio) -etil-, 2- ( N-metil-anilino) - -etil-, 2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-etil-, 2-tetrahidropiranil-metil-, 2-( 1 -morfolino) -etil-, 1- -acetil-2-pirrolidil-metil-, 2- (2-pirrolidon-1 - -il)-etil-, 2-(3-piridinoil-amino)-etil-, 2-(2-furanoil-amino) -etil-, 2- (2-imidazoiidinon-1 -il) - -etil- vagy 2-piperidon-3-il-csoport; R2 jelentése előnyösen p-nítro-benzil-csoport. Ezzel az eljárással előállított további vegyületek azok, ahol R jelentése 1-hidroxi-etil-csoport vagy védett hidroxilcsoportú 1- -hidroxi-etil-csoport; X jelentése oxigénatom és R, jelentése 1 - form i 1 -3-pi peri d ini 1-, 1,3-dioxan-5-i 1 -, l,3-dioxan-2-il-, l,3-dioxolan-2-il-, 1,3- -dioxolan-4-il-, l,3-dioxolan-4-il-metil-, 2-piperid i non-3-i 1 -, 2-piperidinon-5-il-, 2-pirrolidinon-3-il-, 1 -metoxi-2-propil-, 2-metoxi-etil-, 3- metil -1,3-oxazolidin-2-on-4-il-metil-, 2-tetrahidropira nil-metil-, 1 -metil- 2-pipe rí di ni 1 -metil- vagy 2- (4-acetiI-1 -piperazinil) -etil-csoport; R2 jelentése előnyösen p-nitro-benzil-esoport. Előállíthatjuk ezzel az eljárással továbbá azokat a vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom; X jelentése oxigénatom és R, jelentése 2-azido-etil-, 2-amino-etil-, l-azido-2-- propi I -, I-amino-2-propil-, 3-pi rrolidi ni I-, 3-pi - peridinil-, 2-pirrolidinil-metil-, vagy 2-amino-eiklohexil-csoport; R2 jelentése előnyösen p-nitro-benzil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatóanyagok, vagy azok előanyagai, és a II képletű kétgyűrűs mágból származtathatók. 'A szabadalmi leírásban a II képletű szerkezetet „2-penem“ névvel jelöljük, és a megadott módon számozzuk. A szabadalmi leírásban használt „PNB“ rövidítés p-nitro-benzil-csoportot jelent. Amennyiben az R jelentése nem hidrogénatom, az 5-ös szénatomon levő hidrogénatom és a 6-os szénatomon levő hidrogénatom között a viszony cisz vagy transz lehet, A találmány felöleli mindkét izomert, valamint ezek keverékét. A transz-izomer általában előnyösebb a gyógyásza3 ti alkalmazásokban, és a cisz-izomert könynyen átalakíthatjuk transz izomerré. Amint az várható, különböző optikailag aktív izomerek léteznek. A találmány kiterjed ezekre az optikailag aktív izomerekre és ezek kezerékére is. Az eljárást, mellyel az (1) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, az A vázlatban szemléltetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, (III) általános képletű vegyületekből kapjuk. A vázlatban az R, jelentése azonos az összes fentebb felsorolt csoporttal, kivéve azokat, melyek primér vagy szekunder aminocsoportot tartalmaznak. Azt a speciális esetet, amikor az R, ilyen aminocsoportot tartalmaz, a későbbiekben fogjuk tárgyalni. Az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből nyerjük gyűrűzárással. A gyűrüzárást rendszerint a (III) általános képletű vegyület bázissal történő reagáltatásával végezzük. Bázisként használhatunk például tízszeres feleslegben levő trialkil-amint, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, mint amilyen a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, valamint tetraalkil-ammónium-hidroxidot, ahol az alkilcsoportok I—4 szénatomosak. A reakciónál például a diizopropil-etil-amint közömbös oldószerben — kloroformban, tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban — alkalmazzuk. A reakciót rendszerint 0° és 40°C hőmérsékleti tartományban hajtjuk végre, előnyösen 25°C hőmérsékleten, és néhány órán belül (2—24 óra) a reakció teljes. A gyűrüzárás befejeztével az amin-hidrokloridot vízzel való mosással eltávolítjuk, és a terméket, például az oldószer elpárlásával, kinyerjük. A (III) általános képletű vegyületeket a B reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületekből nyerjük azok halogénezésével. így például a (VII) általános képletű vegyület klórozását klórozott szénhidrogénben — például diklór-metán, kloroform vagy szén-tetraklorid — oldott, egy mólekvivalens mennyiségben vagy feleslegben levő klórral végezzük —40° és 5°C hőmérséklet között, előnyösen —20°C-on. A reakció rendszerint egy két óra alatt teljes, és a termeket az oldószer elpárolásával nyerjük ki. A klórozott III képletű vegyülethez általában olajos formában jutunk hozzá, amit rendszerint további tisztítás nélkül, közvetlenül használunk fel az (I) általános képletű vegyület előállítására. Ugyancsak használhatunk más alkalmas klórozó reagenseket is. A III vegyületnek I vegyületté való átalakításához nem szükséges, hogy R5 jelentése klóratom legyen. Más halogénszármazékokat, például brómszármazékot is használhatunk. Ebben az esetben a VII képletű vegyületet a megfelelő módon halogénezzük, a brómozást például brómmal végezve. Az R5 jelentése természetesen bár4 194886 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
