194885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kromán-imidazolidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194885 2.2- dimetil-6-fluor-8-nitro r-(3-dimetilamino- propi 1 ) -spiro [kromán-4,4’--imidazolidin] - -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-fluor-r-(3-dimetilamino-propil) - -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-fluor-2-metil-1 (3-dimetilamino-propil)-spiro (kromán-4,4’-imidazolidin] -2.’,5’-diori, 2.2- dime til-6-fluor-1’-(2-dietilamino-etil )-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimelil-6-fluor-r-(2-diizopropi!amino-eti!)-spiro |kromán-4,4’-imidazoiidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-fluor-l’- (3-dietilamino-propil) - -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2,2’-dimetil-6-fluor-l’- [3- (n-propil-emino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] - 2’,5’-dion, 2.2- dimetil-l’- (3-dimetilamino-propil) - spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-klór-2,2-bisz(n-propil)-r-(3-dimetilamino- propil) - spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] - -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-klór-r-(4-dimetilamino-butil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-klór-l’-(5-dimetilamino-pentil)-spiro{ króm án-4,4’-imida zol idin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-klór-r-(6-dimetilamino-hexil) - spiro [kromán-4,4'-imidazolidin] -2’,5’-dión, 2,2’-dimetil-6-klór-l’-(7-dimetilamino-heptil)-- spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’--dión, 6-klór-2-metil-l’- (6-dimetilamino-hexil) -spiro |kromán-4,4’-imidazolidin] -2\5’-dion, 2.2- di metil-6-fluor 1’- (6-dimetilamino-hexil) - -spiro (kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-fluor-r-(4-dimetilamino-butil)- spiro [krómén-4,4’-imidazol idin] -2’,5’dion, 2.2- dimetil-6-fluor-r-(3-morfoIino-propii) - -spiro |kromán-4,4’-imidazolidin] -2\5’-dion, 2.2- dimetil-6-fluor-l'-j3- jbisz (2-hidroxi-etil) - -amino] -propilj-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-klór-1’- (3-dimetilamino-propil) -spi/o [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 8-klór-l’-(3-dimetilamino-propil) -spiro [krómé n-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2,5-dimetil-6-fluor-r- (2-dimeti la minő-etil) - -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, I - (3-dimetilamino-propil) --spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-fluor-r-{3- [4-(2-metoxi-íenil) - -piperazinol] -propilj-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetiI-6-bróm-1 ’- (6-dimetilamino-hexil) - spiro[kromán-4,4-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-br0m-l’- (4-dimetilamino-butil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-metil-l’- (3-dimetilamino-propil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-metoxí-l’- (3-dimetilamino-propil ) -spiro [ krómén-4,4’-imid azol idin] -2’, 5’-dion, 2.2- dimetil-6-nitro-r-(3-dimetilamino-propíl)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2.2- di- (n-butil) -6-klór-1’- (3-dimetilamino- propil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2\5’-dion, 6 9 2.2- di- (n-hexii ) -6-klór-1’- (3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] - -2’,5’-dion, 6-klór-2-(n-hexil) -1’-(3-dimetilamino-propil) - -spiro [kromán-4,4’-imidazoirdin] -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6-nitro-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] - -2’,5’-dion, 2.2- dimetil-6,8-dinitro-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion, 2.2- dimetiI-6-klór-1’-(3-be nzilamino-propil) - -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’dion, 2.2- dimetil-6-klór-1’- [3- (4-metil-piperidino) - -propil] -spiro [króm én-4,4’-i mi da zolid in] - -2’,5’-dion. A találmány szerinti vegyületek újak, az irodalomban n'ég nem írták le azokat. Kiváló antiarritmiás hatásúak, emellett kicsi a toxicitásuk. Használhatók antiarritmiás készítményekben különböző típusú arritmia kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket jellemző (1) általános képlet különbözik az ismert antarritmiás hatású vegyületek képletétől. A találmány szerinti vegyület'eknek nincs szívműködést gátló hatása. Ez különösen előnyös, ha a vegyületeket antiarritmiás készítményekként alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatása hosszú ideig tart. A vegyieteknek alacsony a toxicitása, széles a biztonságos tartománya (nagy a gyógyászati indexe). A vegyületek ennek megfelelően előnyös antiarritmiás szerek. A következő farmakológiai vizsgálatok eredményei a találmány szerinti vegyületek hatásosságát bizonyítják. Kísérleti példa (1) Kloroformmal indukált arritmia (egér) A következő módszerrel ventrikuláris arritmiát váltottunk ki kísérletileg egereken. Az egereket kloroformgázzal töltött berendezésbe helyeztük. Kilélegzés után eletrokardiográm segítségével mérttik a ventrikuláris pulzust. A viszgált vegyület antiarritmiás hatását a tachikardia csillapítása révén határozzuk meg. Meghatároztuk minden vegyület halálos adagját, toxikus adagját és minimálisan hatásos adagját. A vegyületeket kétféle módon adagoltuk, perorálisan és intravénás injekciós formájában. Az eredményekből meghatároztuk a vegyületek relatív perorális hatását. A hatás időtartamát (tartósságát) abból a változásból határoztuk meg, amit akkor kaptunk, ha a vegyületek adagolása és az egereknek kloroformmal való kezelése közötti időtartamot változtattuk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza (arritmiára hatásos adag és halálos adag), a vizsgálandó vegyületeket az egereknek a kloroformos kezelést megelőző 1 órával perorálisan adagoltuk, összehasonlító gyógyszerként kinidint, dizopiramidot és fenitoint alkalmaztunk. A módszert J.W. Lawson a J. Pharmacol. Exp. Ther. 160,22 (1968) irodai-* mi helyen írja le. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
