194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására

194884

A fenti példák az alábbi szubsztituens-jelentéseket támasztják alá a (IV) általános képletű vegyületek vonatkozásában:

1. X mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport jelentését a 10., 12. és 21. példák;

2. X hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-tio-alkoxi-csoport jelentését a 20. példa;

3. X halogén-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 18. példa;

4. X ciano-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 19. példa;

5. X di(rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 15. példa;

6. X di(rövidszénláncú)alkil-amino-(rövidszénláncú)alkoxi-csoport jelentését a 14. példa;

7. X hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált (rövidszénláncú)alkoxi- (rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 4., 13. és 17. példa;

8. X rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport jelentését a 3. példa;

9. X rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport jelentését az 1. példa;

10. X rövidszénláncú alkinil-oxi-csoport jelentését a 2. példa;

11. X tetrahidrofuranil-oxi-csoport, és tetrahidrofuranil- (rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését az 5. és 11. példa;

12. X oxiranil-(rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését a 8. példa;

13. X két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil- (rövidszénláncú) - alkil-oxi-csoport jelentését a 6. példa;

14. X tetrahidropiranil-(rövidszénláncú)alkil-oxi-csoport jelentését a 7. példa;

15. X furanil-(rövidszénláncú) alkil-oxi-csoport jelentését a 16. példa;

és

16. X hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-ditio- (rövidszénláncú) alkoxi-csoport jelentését a 9. példa támasztja alá.

A találmány szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni aktivitással rendelkeznek, a természetes mitomicinekhez hasonlóan, így a humán- és állatgyógyászat területén bakteriális fertőzések kezelésére potenciálisan használhatók.

A (IV) általános képletű vegyületek rákellenes szerként való alkalmazhatóságát in vivo szűrővizsgálatokkal mutattuk ki, a vizsgálandó vegyületeket különböző dózisokban adtuk olyan egereknek, amelyekben P388 leukémiás állapotot idéztünk elő. A vizsgálatot a limfotikus leukémia P388 vizsgálatára előírt módszerrel [Cancer Chemotherapy Reports, 3. rész, 3. kötet, 2. szám, 9. oldal (1972. szeptember)] végeztük. Röviden, a vizsgálandó vegyületet előzetesen 106 aszcitesz-sejt peritoneális implantálásával fertőzött CDF1 nőstény egérnek adtuk be. A vizsgálandó vegyületet csak a vizsgálat első napján adtuk az egérnek, és az állatokat — töb15

bek között életképesség szempontjából — 35 napon át tartottuk megfigyelés alatt.

Az 1—21. példa szerint előállított vegyületek vizsgálati eredményeit az I. táblázatban foglaljuk össze. A közölt adatok az alábbiak: optimális dózis (O.D.) — azaz az a dózis mg/kg-ban kifejezve, amelynél következetesen maximális terápiás hatás tapasztalható —; maximális túlélési idő (T/C), amelyet %-ban adunk meg, az alábbi összefüggés alapján kiszámolva: vizsgált vegyülettel kezelt állat maximális túlélési ideje / kontroll állat maximális túlélési ideje X 100 (%). Az alkalmazott in vivo vizsgálatban 125 %, vagy annál nagyobb T/C érték jelent jelentős rákellenes aktivitást. Azt a minimális dózist (mg/testtömeg kg), amelynél 125% T/C értéket kapunk, minimális hatásos dózisnak (MED) nevezzük. A fenti dózisokat is feltüntetjük az 1. táblázatban. Megjegyezzük, hogy a rendkívül magas maximális túlélési idők azt jelzik, hogy a vizsgált vegyületek az alkalmazott dózisokban lényegében nem toxikusak.

I. táblázat

16

Példa Optimászáma lis dózis

(mg/kg)

Maximális

túlélési

idő

(T/C %)

Minimális hatásos dózis (mg/kg)

1

1,6

156

0,1

2.

0,8

150

^0,05

3.

1,6

144

0,4

4.

1,6

167

^0,01

5.

0,8

239

^ 0,05

6.

0,8

178

^0,05

7.

0,8

161

0,1

8.

1,6

129

1,6

9.

1,6

259

X0,025

10.

0,8

300

<c0,0125

11.

3,2

178

^0,05

12.

1,6

175

0,05

13.

0,4

210

0,1

14.

3,2

281

0,025

15.

1,6

200

^0,1

16.

3,2

150

0,2

17.

0,4

200

0,05

18.

1,6

269

^0,025

19.

6,4

139

6,4

20.

3,2

240

<0, 1

21 .

12,8

225

0,2

A daganatellenes szerként alkalmazható, legelőnyösebb, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nyilvánvalóan a jelentős terápiás hatással rendelkező vegyületek, vagyis azok, amelyek több, mint kétszeresére növelik a relatív túlélési időt, azaz azok a ve-9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65